據(jù)國(guó)外媒體報(bào)道，所謂的“設(shè)計(jì)嬰兒”（designer baby）可能不再是一件非常遙遠(yuǎn)的事。2017年，我們見(jiàn)證了許多基因工程領(lǐng)域的新聞，其中大部分都涉及對(duì)基因片段進(jìn)行剪切和粘貼（即基因編輯）的CRISPR技術(shù)。最引人關(guān)注的一個(gè)新聞是，CRISPR可以修改人類(lèi)胚胎，糾正一種相對(duì)常見(jiàn)且往往致命的突變。
從事這一前沿研究的是頗具爭(zhēng)議的美國(guó)細(xì)胞生物學(xué)家舒哈拉特·米塔利波夫（Shoukhrat Mitalipov）。他表示，他的團(tuán)隊(duì)不僅使用CRISPR來(lái)修改新受精胚胎中的突變，而且所采用的機(jī)制如果不算新穎，至少也是非同尋常?？茖W(xué)界很快對(duì)此做出了直接且負(fù)面的反應(yīng)。他們并不認(rèn)同這一實(shí)驗(yàn)。近日，在米塔利波夫曾發(fā)表最初成果的《自然》（Nature）雜志上，有兩組研究人員發(fā)表了對(duì)其2017年論文的尖銳批評(píng)——文中充滿(mǎn)了首字母縮寫(xiě)詞和各種示意圖。米塔利波夫試圖做出回應(yīng)，因?yàn)槿绻茖W(xué)性不能保證的話(huà)，倫理問(wèn)題就不那么重要了。
我們都知道嬰兒是怎么產(chǎn)生的，對(duì)吧？米塔利波夫的團(tuán)隊(duì)并沒(méi)有以常規(guī)方法來(lái)獲得胚胎。在美國(guó)，利用已有的人類(lèi)胚胎進(jìn)行科學(xué)研究在絕大多數(shù)情況下是禁忌，因此科學(xué)家采用含有突變型MYBPC3基因的精子使正常人類(lèi)卵子受精。這種突變基因會(huì)引發(fā)名為肥厚性心肌癥的疾病，而該疾病是導(dǎo)致年輕運(yùn)動(dòng)員猝死的最常見(jiàn)原因。具有兩份突變型MYBPC3基因拷貝——分別來(lái)自母親和父親，或者用遺傳學(xué)術(shù)語(yǔ)說(shuō)，是同源的等位基因——的人很少能在兒童時(shí)期存活下來(lái)。只具有一份拷貝（雜合子）的人往往會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)心臟問(wèn)題。
為了修正這一變異，米塔利波夫的團(tuán)隊(duì)利用CRISPR技術(shù)將變異基因從父系染色體中剪切出來(lái)，然后插入一個(gè)合成的修改版本。不過(guò)，基因編輯的第二步并沒(méi)有發(fā)生。相反，根據(jù)米塔利波夫的分析，細(xì)胞復(fù)制了來(lái)自母體染色體的野生型基因，并將其插入到剪切位置。結(jié)果就是，胚胎具有兩個(gè)野生型等位基因。這一過(guò)程被稱(chēng)為“同源依賴(lài)性修復(fù)”或“同源（基因）間修復(fù)”。
“一些作者一直在研究DNA修復(fù)，不知為何他們忽視了這頭房間里的大象（比喻問(wèn)題因太過(guò)龐大或麻煩而沒(méi)有人愿意去碰），”在俄勒岡州衛(wèi)生科學(xué)大學(xué)擔(dān)任胚胎細(xì)胞與基因治療中心主任的米塔利波夫說(shuō)，“我們指的是基因修復(fù)領(lǐng)域中有一道巨大的知識(shí)鴻溝。我們不確定它是否發(fā)生在體細(xì)胞譜系中，但是在胚胎譜系中，我們現(xiàn)在已經(jīng)證明了這一點(diǎn)?！?/p>
胚胎學(xué)家和細(xì)胞生物學(xué)家并不認(rèn)為他們忽視了“大象”。他們認(rèn)為所謂的“大象”并不存在。一篇批評(píng)文章的第一作者、南澳大利亞健康與醫(yī)學(xué)研究所SA基因組編輯主管保羅·托馬斯（Paul Thomas）說(shuō)：“我們認(rèn)為有另一種解釋?！蓖旭R斯的工作顯示，在小鼠身上，CRISPR往往會(huì)從基因組中剪切出大塊的DNA，即所謂的“大段刪除”（large deletion）。他猜測(cè)米塔利波夫研究組的胚胎中也發(fā)生了同樣的過(guò)程，而他們忽視了大段刪除造成實(shí)驗(yàn)失敗的可能?！叭绻旧w上發(fā)生了大段刪除，你就需要具體地分析這一事件，”托馬斯說(shuō)，“如果你是用他們所用的檢測(cè)方法，一種非常標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)方法，那就無(wú)法檢測(cè)出來(lái)?！?/p>
換句話(huà)說(shuō)，這就像在一天結(jié)束之后，通過(guò)計(jì)算貨架上的東西來(lái)弄清楚面包店制作了多少種百吉餅。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)會(huì)告訴你，這家面包店主要制作藍(lán)莓口味，但這是因?yàn)橄袼庀?、加鹽和原味等口味在你統(tǒng)計(jì)之前就已經(jīng)賣(mài)完了。你的統(tǒng)計(jì)會(huì)高估藍(lán)莓口味占所有百吉餅的比例。
這是否可能是小鼠和男性的問(wèn)題？當(dāng)然有可能?！昂茱@然，有越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)了小鼠胚胎中的大段刪除。尚不清楚的是，人類(lèi)胚胎中是否也發(fā)生了大段刪除，目前我們只有屈指可數(shù)的一些研究結(jié)果，”托馬斯說(shuō)道。
于是，米塔利波夫的團(tuán)隊(duì)又回到了實(shí)驗(yàn)室。他們將原先的樣品拿出來(lái)，重新進(jìn)行了檢測(cè)。他們采用的是聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)，可以對(duì)足夠大量的DNA進(jìn)行測(cè)序和分析。這一次，他們分析了染色體中較長(zhǎng)的一段?！拔覀兊臋z測(cè)使用了大規(guī)模PCR，檢測(cè)了超過(guò)10000個(gè)堿基對(duì)，但我們還是沒(méi)看到任何刪除，”米塔利波夫說(shuō)道。他原本就不期待有什么發(fā)現(xiàn)。他的小組在第一篇論文中報(bào)告了修復(fù)基因突變的成功率大約為70%。米塔利波夫表示，很難相信他的研究中有70%的胚胎具有CRISPR引起的大段刪除；如果真的這樣，那這種技術(shù)就無(wú)法適用了。
事情并沒(méi)有就這么結(jié)束。“我們非常驚訝他們沒(méi)有在回應(yīng)文章中提及的任何樣品中發(fā)現(xiàn)任何刪除的證據(jù)，”托馬斯說(shuō)，“我們認(rèn)為他們并沒(méi)有完全排除這種可能性?！蓖旭R斯的論文合著者之一法特瓦·阿迪庫(kù)蘇馬（Fatwa Adikusuma）提出，更加精準(zhǔn)的檢測(cè)方法——比如qPCR（能定量分析DNA的量）——或許可行。米塔利波夫還沒(méi)有嘗試過(guò)這種方法。
其他團(tuán)隊(duì)也有各自的問(wèn)題。例如，由哥倫比亞大學(xué)的迪亞特·艾格利（Dieter Egli）和紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的瑪利亞·賈辛（Maria Jasin）所領(lǐng)導(dǎo)的研究小組（包括直言不諱的哈佛大學(xué)生物技術(shù)專(zhuān)家喬治·丘奇）關(guān)注了CRISPR復(fù)合體如何能獲得母體野生型基因的問(wèn)題，因?yàn)樵缙诘募?xì)胞分裂中，母體和父體的貢獻(xiàn)是分開(kāi)的。米塔利波夫稱(chēng)，原核中的親本DNA有足夠的接觸時(shí)間，使修復(fù)過(guò)程起作用。“如果這種說(shuō)法是對(duì)的，那么這些胚胎中沒(méi)有出現(xiàn)更多的鑲嵌現(xiàn)象就很令人費(fèi)解，”加州大學(xué)戴維斯分校的細(xì)胞生物學(xué)家保羅·諾福勒（Paul Knoepfler）說(shuō)道。“鑲嵌”現(xiàn)象是指單個(gè)生物的不同細(xì)胞中具有不同的基因組?！癈RISPR的介入時(shí)間太晚，比如在雙細(xì)胞胚胎階段，這很可能會(huì)導(dǎo)致不同的基因結(jié)果，”諾福勒說(shuō)道。這些可能會(huì)在之后產(chǎn)生不太健康的胚胎。
所以，有沒(méi)有可能米塔利波夫是對(duì)的？瑪利亞·賈辛說(shuō)：“正如論文中所說(shuō)，新的數(shù)據(jù)與基因修復(fù)結(jié)果是一致的?！辈贿^(guò)她也表示，米塔利波夫的回應(yīng)表明了這類(lèi)研究有多么困難。在他的研究中，有一個(gè)胚胎顯示出“等位基因脫扣”（allele dropout）的現(xiàn)象，即研究團(tuán)隊(duì)無(wú)法在雙親中同時(shí)檢測(cè)到等位基因?，斃麃啞べZ辛補(bǔ)充道：“我們不確定同源基因間重組引起的基因修復(fù)是否發(fā)生在所有胚胎中，或者部分胚胎中，或者在最極端情況下，沒(méi)有一個(gè)胚胎發(fā)生這樣的修復(fù)?！?/p>
包括米塔利波夫在內(nèi)，所有人都表示，這一切還需要更多研究才能有確定答案。對(duì)他來(lái)說(shuō)這沒(méi)有什么關(guān)系；他明白人們對(duì)他所說(shuō)的話(huà)和所做的事都有很多擔(dān)憂(yōu)。如果他的方法確實(shí)有效，那也只能適用于具有單個(gè)野生型基因拷貝的胚胎。一方面，細(xì)胞必須具有一個(gè)野生型基因版本才能復(fù)制。但更重要的是，新的想法需要更多時(shí)間和工作才能滲透到一個(gè)領(lǐng)域中?！艾F(xiàn)在有很多教條，特別是在生物學(xué)領(lǐng)域，”米塔利波夫說(shuō)，“而我們帶著實(shí)驗(yàn)結(jié)果闖入了這個(gè)領(lǐng)域，說(shuō)這是人類(lèi)胚胎中一種未知但十分強(qiáng)大的修復(fù)途徑。”
想讓“教條”為這種方法讓路顯然需要時(shí)間。“在某種程度上，米塔利波夫的團(tuán)隊(duì)加強(qiáng)了他們的實(shí)例，”諾福勒說(shuō)，“也許這指明了我們從根本上理解早期人類(lèi)胚胎中新機(jī)制的方向，但也有可能在一年之后，我們將以完全不同的角度看待這一問(wèn)題?！碑?dāng)然，無(wú)論哪種結(jié)果，對(duì)于最終的臨床實(shí)踐，都要求超過(guò)70%的成功率。這也意味著，科學(xué)家還需要在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行更多的工作，努力使原本非常遙遠(yuǎn)的事情變得更有現(xiàn)實(shí)可行性。
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