據(jù)國外媒體報(bào)道，看過美劇《老友記》的人可能會記得這樣一段劇情：菲比和瑞秋一起去紋身，最后瑞秋紋了一顆愛心，菲比卻因?yàn)榕绿鄱藚s了，只留下了一個黑色墨點(diǎn)。這段有趣的情節(jié)引出了一個問題：是什么原因使瑞秋和菲比對疼痛的忍受能力不同？許多從事“疼痛遺傳學(xué)”（paingenetics）領(lǐng)域研究的學(xué)者試圖回答這一問題。而且，更重要的是，我們能否駕馭這種差別，從而幫助像菲比這樣怕疼的人，使他們變得更像瑞秋？
在我們尋求醫(yī)療幫助時，疼痛是最常報(bào)告的癥狀。正常情況下，疼痛意味著受傷，此時我們自然的反應(yīng)是保護(hù)自己，直到身體恢復(fù)并且疼痛消退。不巧的是，人們不僅在感知、忍受和應(yīng)對疼痛時有差別，而且在報(bào)告疼痛以及對各種治療做出的反應(yīng)等方面也有不同的表現(xiàn)。這使得醫(yī)生難以準(zhǔn)確、有效地治療每一位患者。那么，為什么每個人的疼痛感不一樣呢？
健康狀況的個體差異通常源于多種復(fù)雜因素的相互作用，包括社會心理、環(huán)境和遺傳等。雖然疼痛可能不像心臟病或糖尿病一樣被視為傳統(tǒng)意義上的疾病，但也涉及到許多同樣的因素。我們一生中會經(jīng)歷無數(shù)的疼痛體驗(yàn)，基因背景會使我們更加敏感或更不敏感。而我們的精神和身體狀態(tài)、以前的經(jīng)歷——痛苦的、創(chuàng)傷的——以及環(huán)境等都可以調(diào)節(jié)我們的反應(yīng)。
如果我們能更好地理解各種情況下個體具有不同疼痛敏感程度的原因，那么，通過開發(fā)有針對性的個性化疼痛治療方法，就可以更進(jìn)一步減少人們所受的痛苦。這些方法與目前的治療方法相比，具有較低的誤用、耐受和濫用風(fēng)險(xiǎn)。最終，這將意味著我們能知道哪些人會經(jīng)歷更多的疼痛，或者需要更多的止痛藥，然后就能有效地幫助他們控制疼痛，使他們恢復(fù)得更快。
“疼痛基因”
▲個體對疼痛的感知差異取決于與疼痛相關(guān)的基因
通過人類基因組的測序，我們知道了許多人類DNA中基因數(shù)量和位置的信息。在這些基因中，科學(xué)家鑒別出了數(shù)百萬的小型突變，有些已知會對人體產(chǎn)生影響，有些則不會。
這些突變可以表現(xiàn)為多種形式，但最常見的是單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，簡稱SNP），即單個核苷酸的改變引起的DNA序列的改變。
人類基因組中有大約1000萬個已知的SNP；一個人的SNP組合組成了他/她的個體DNA編碼，并且與其他人的編碼區(qū)分開來。當(dāng)一個SNP很常見時，它會被認(rèn)為是變型；如果這個SNP很罕見，只出現(xiàn)在不到1%的人群中，那么它會被稱為突變。越來越多的證據(jù)表明，有數(shù)十個基因及變型決定著我們的疼痛敏感性，以及我們使用鎮(zhèn)痛藥（如阿片類藥物）緩解疼痛的效果，甚至我們患上慢性疼痛的風(fēng)險(xiǎn)。
忍耐疼痛的歷史
關(guān)于“疼痛遺傳學(xué)”的最初研究是針對一些出現(xiàn)極罕見病癥的家庭，特征是沒有疼痛感。在有關(guān)先天性疼痛不敏感癥狀的第一份報(bào)告中，研究者描述了一位馬戲團(tuán)人體針刺表演者的“完全痛覺缺失”。20世紀(jì)60年代，有報(bào)告稱一些有耐受疼痛兒童的家庭在遺傳上存在關(guān)聯(lián)。
當(dāng)時還不存在確定這一病癥原因的技術(shù)，但是從這些罕見的家族中我們得知，這種疾病——學(xué)術(shù)上稱為離子通道相關(guān)的疼痛不敏感性（Channelopathy-associated insensitivity to pain，簡稱CIP）或遺傳性感覺及自主神經(jīng)病變（Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy）——是傳遞疼痛信號所需的單個基因出現(xiàn)特定突變或缺失的結(jié)果。
最常見的罪魁禍?zhǔn)资荢CN9A基因中的少數(shù)SNP之一。該基因所編碼的一個蛋白質(zhì)通道是疼痛信號傳送過程中所必需的。這種情況很少見，在美國只記錄了少數(shù)病例。雖然感覺不到疼痛看起來似乎很美好，但其實(shí)這些家庭必須始終保持警惕，避免發(fā)生嚴(yán)重的傷害或致命疾病。通常情況下，孩子摔倒時會疼得大哭，但對于對疼痛不敏感的孩子來說，膝蓋擦傷和膝蓋骨損傷之間并沒有什么差別。疼痛不敏感意味著在心臟病發(fā)時不會感到胸痛，在闌尾炎發(fā)作時也不會感到腹部疼痛，而這些疾病可以在人意識到有什么不對勁之前導(dǎo)致致命后果。
對疼痛過于敏感
為什么不同人對疼痛的感覺差異很大？答案就隱藏在我們的基因中
SCN9A基因中的變型不僅會導(dǎo)致疼痛不敏感，而且還可能觸發(fā)兩種以極度疼痛為特征的嚴(yán)重疾病：原發(fā)性紅斑肢痛癥（primary erythermalgia）和陣發(fā)性劇痛癥（paroxysmal extreme pain disorder）。在這些疾病中，SCN9A基因發(fā)生的突變會導(dǎo)致比正常情況更嚴(yán)重的疼痛信號。
這些可遺傳的疼痛疾病類型非常罕見?？梢哉f，對相關(guān)遺傳突變的研究并沒有發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致正常人群個體差異的更微妙的突變。然而，隨著公眾對基因組醫(yī)學(xué)的接受程度越來越高，對更精確的個性化醫(yī)療保健策略的呼聲也越來越大，研究人員正在將他們的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為與患者基因相匹配的個性化疼痛治療方案。
遺傳變異會影響每個人的痛覺嗎？
我們知道，科學(xué)家一直在鑒別能影響疼痛感知的主要基因，以及其他新的基因。SCN9A基因在控制人體對疼痛的反應(yīng)過程中扮演著重要角色，其工作機(jī)制是激活或沉默鈉離子通道。但是，該基因是否會放大或減輕疼痛，取決于個體所攜帶的突變。
據(jù)估計(jì)，高達(dá)60%的疼痛差異是遺傳因素導(dǎo)致的。簡單來說，這意味著疼痛敏感性通過正常的遺傳過程在家族中流傳，就像身高、發(fā)色或膚色。
事實(shí)證明，SCN9A基因在正常人群的疼痛感知中也起著重要作用。該基因中相對常見的一個SNP被稱為3312G>T，發(fā)生在5%的人群中，已被證明可以決定人體對術(shù)后疼痛的敏感性，以及需要多少阿片類藥物來控制疼痛。SCN9A基因中另一個SNP會使人體對由骨關(guān)節(jié)炎、腰椎間盤切除手術(shù)、幻肢和胰腺炎等引起的疼痛敏感性更高。
來自海洋生物的新止痛藥
▲河鲀產(chǎn)生的神經(jīng)毒素能夠阻斷疼痛信號的傳遞
在治療疼痛時，我們一直在使用局部麻醉劑，包括利多卡因，通過誘導(dǎo)離子通道的短暫阻滯來阻止疼痛的傳遞。一個多世紀(jì)以來，這些藥物一直被用于安全有效地緩解疼痛。有趣的是，研究人員正在評估河鲀毒素作為止痛藥的可能性。河鲀毒素是一種強(qiáng)效的神經(jīng)毒素，在河鲀和藍(lán)環(huán)章魚的動物的體內(nèi)產(chǎn)生，能夠阻斷疼痛信號的傳遞。在癌癥疼痛和偏頭痛的治療中，河鲀毒素已經(jīng)顯示出初步療效。這些藥物和毒素所產(chǎn)生的效果，與先天性疼痛不敏感者體內(nèi)的狀態(tài)是相同的。
研究者已經(jīng)認(rèn)識到，我們需要更加精準(zhǔn)的疼痛治療工具——從源頭治療疼痛并減少副作用和健康風(fēng)險(xiǎn)。通過了解基因?qū)μ弁疵舾行?、慢性疼痛易感性甚至?zhèn)痛反應(yīng)的貢獻(xiàn)程度，我們可以設(shè)計(jì)出針對疼痛原因的新療法，而不只是“頭痛醫(yī)頭腳痛醫(yī)腳”。科學(xué)家和醫(yī)學(xué)工作者已經(jīng)開始設(shè)計(jì)更精確的疼痛控制策略。只有當(dāng)我們更多地了解疼痛為什么會因人而異時，這些策略才能真正地造福人類。
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