北京時間1月24日消息，據(jù)國外媒體報道，端粒是染色體末端的DNA重復(fù)序列，作用是保持染色體的完整性，使它們在細(xì)胞不斷分裂和DNA復(fù)制時不致降解。失去端?？赡軙?dǎo)致嚴(yán)重的后果，比如癌癥。美國索爾克研究所（Salk Institute）的科學(xué)家在研究端粒與癌癥的關(guān)系時，獲得了一個驚人的發(fā)現(xiàn)：被稱為“自噬反應(yīng)”的細(xì)胞過程——通常被認(rèn)為是一種細(xì)胞存活機(jī)制——實(shí)際上促進(jìn)了細(xì)胞的死亡，從而阻止了癌癥的發(fā)生。
▲左圖為正在進(jìn)行自噬反應(yīng)的細(xì)胞中的23對染色體，看起來呈正常的健康狀態(tài)，沒有結(jié)構(gòu)和數(shù)量畸變（每種顏色代表一對染色體）。右圖為端粒損傷危機(jī)中抑制了自噬反應(yīng)的細(xì)胞染色體，表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)和數(shù)量上的畸變
這項(xiàng)工作發(fā)表在2019年1月23日的《自然》（Nature）雜志上，揭示了自噬反應(yīng)是一種全新的腫瘤抑制途徑，可以抑制腫瘤的發(fā)生，并表明阻止該過程的治療方法可能在早期階段無意中促進(jìn)了癌癥發(fā)展。
“這些結(jié)果非常令人意外，”研究通信作者、索爾克研究所分子和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Jan Karlseder說，“有許多檢查點(diǎn)可以防止細(xì)胞不受控地增殖和癌變，但我們沒有想到自噬反應(yīng)會是其中之一?！?/p>
當(dāng)每一次細(xì)胞進(jìn)行DNA復(fù)制以分裂和生長時，它們的端粒就會變短一些。一旦端粒過短，它就無法有效地保護(hù)染色體，細(xì)胞就會獲得一個永久停止分裂的信號。但是，由于致癌的病毒或其他因素影響，細(xì)胞偶爾也不會得到這一信號，從而繼續(xù)分裂、增殖。由于端粒變短或缺失，細(xì)胞進(jìn)入了“危機(jī)狀態(tài)”，細(xì)胞中未受保護(hù)的染色體會融合并變得功能失調(diào)——這是某些癌癥發(fā)生的標(biāo)志。
Jan Karlseder的團(tuán)隊(duì)希望更好地了解這一“危機(jī)”，一方面是因?yàn)檫@經(jīng)常導(dǎo)致廣泛的細(xì)胞死亡，阻止了癌前細(xì)胞繼續(xù)發(fā)展為癌細(xì)胞；另一方面，這種有益的細(xì)胞死亡背后的機(jī)制尚不明確。
“許多研究人員認(rèn)為處于危機(jī)中的細(xì)胞死亡是通過細(xì)胞凋亡發(fā)生的，細(xì)胞凋亡與自噬反應(yīng)是細(xì)胞程序性死亡的兩種類型，”論文第一作者、Karlseder實(shí)驗(yàn)室的博士后研究者Joe Nassour說，“但還沒有人做實(shí)驗(yàn)確定是否真的如此?！?/p>
為了研究端粒損傷危機(jī)以及隨之而來的細(xì)胞死亡，研究人員使用健康人類細(xì)胞進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。他們將正常生長的細(xì)胞與被迫損傷端粒位置的細(xì)胞進(jìn)行了比較。通過使多種生長限制基因（又稱為腫瘤抑制基因）失能，研究人員使細(xì)胞不受限制地復(fù)制，從而使它們的端粒越來越短。
為了了解端粒損傷危機(jī)中主要的細(xì)胞死亡類型，研究人員檢查了細(xì)胞凋亡和自噬反應(yīng)的形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)標(biāo)志物。盡管這兩種機(jī)制都是導(dǎo)致正常生長的細(xì)胞中少量細(xì)胞死亡的原因，但自噬反應(yīng)仍然是端粒損傷組中細(xì)胞死亡的主要機(jī)制，導(dǎo)致了更多的細(xì)胞死亡。
接下來，研究人員探討了在端粒損傷細(xì)胞中阻止自噬反應(yīng)的情況。結(jié)果是驚人的：沒有了自噬反應(yīng)導(dǎo)致的細(xì)胞死亡，這些細(xì)胞開始不知疲倦地復(fù)制。此外，當(dāng)研究人員觀察這些細(xì)胞的染色體時，發(fā)現(xiàn)它們出現(xiàn)了融合和變形。這表明類似于癌變細(xì)胞中出現(xiàn)的嚴(yán)重DNA損傷正在發(fā)生，揭示自噬反應(yīng)很可能是一種重要的早期癌癥抑制機(jī)制。
最后，研究人員檢測了在正常細(xì)胞中誘導(dǎo)特定DNA損傷時發(fā)生的情況，一種損傷是在染色體末端（通過使端粒缺失），另一種在染色體中段。端粒缺失的細(xì)胞激活了自噬反應(yīng)，而染色體其他區(qū)域DNA損傷的細(xì)胞則激活了細(xì)胞凋亡。這表明細(xì)胞凋亡不是摧毀癌前細(xì)胞——由DNA損傷引起的——的唯一機(jī)制，而且端粒和自噬反應(yīng)之間存在直接的“相互交流”。
這項(xiàng)工作意味著，自噬反應(yīng)其實(shí)并不是一種促進(jìn)癌細(xì)胞無節(jié)制生長（通過蠶食其他細(xì)胞來獲取原料）的機(jī)制，而是一種抑制這種生長的保護(hù)機(jī)制。如果沒有自噬反應(yīng)，失去其他保護(hù)措施（如腫瘤抑制基因）的細(xì)胞就會進(jìn)入生長無法控制的危機(jī)狀態(tài)，造成肆意的DNA損傷，通常會引發(fā)癌癥。值得一提的是，一旦癌癥開始，阻斷自噬反應(yīng)可能仍然是一種“餓死”腫瘤的有效策略，正如本研究共同作者、索爾克研究所的Reuben Shaw教授在2015年發(fā)表的一項(xiàng)研究中指出的那樣。
Karlseder補(bǔ)充道：“這項(xiàng)工作令人振奮，因?yàn)樗砹嗽S多全新的發(fā)現(xiàn)。在此之前，我們不知道細(xì)胞能否在‘危機(jī)’中存活下來，也不知道自噬反應(yīng)是否參與了危機(jī)狀態(tài)中細(xì)胞的死亡；我們更不知道自噬反應(yīng)如何阻止遺傳損傷的積累。這開辟了一個我們渴望追求的全新研究領(lǐng)域?！?/p>
研究人員下一步計(jì)劃更進(jìn)一步研究不同的細(xì)胞死亡途徑是如何出現(xiàn)的，即為什么染色體末端（端粒）的損傷會導(dǎo)致自噬反應(yīng)，而染色體其他部分的損傷會引起細(xì)胞凋亡。
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