新浪科技訊10月29日消息，今天，第二屆世界頂尖科學(xué)家論壇在上海開幕，以“科技，為了人類共同命運”為主題，本次論壇共持續(xù)4天：10月29日至11月1日。在論壇上，2019諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者格雷戈·塞門薩發(fā)表了題為“氧穩(wěn)態(tài)：一種平衡行為（oxygen homeostasis：a balancing act）”的演講。
格雷戈表示，人體內(nèi)有上億計的細胞，需要氧氣的供應(yīng)才能正常運轉(zhuǎn)。我們發(fā)現(xiàn)缺氧越嚴(yán)重，HIF-1就生成的越多，2005年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)HIF-1能被氧依賴的羥基化調(diào)節(jié)，看到這樣一個機制，我們能直接把氧含量與HIF-1聯(lián)系起來。
在心血管疾病當(dāng)中，一旦缺氧，心臟組織會受到影響。大約有4000個靶基因受HIF-1的調(diào)控，另外，在代謝方面，HIF-1也能發(fā)揮作用。
隨著科學(xué)家繼續(xù)研究，人體循環(huán)系統(tǒng)發(fā)育也是受HIF-1調(diào)控的，從肝臟、十二指腸到脊髓，都有HIF-1的身影存在。
有一個疾病叫先天性多紅細胞癥，這個疾病會導(dǎo)致病人體內(nèi)紅細胞異常增多，會引起中風(fēng)等疾病的發(fā)生。他們在基因通路中有一個VHL和HIF-1和HIF-2α當(dāng)中會先行性發(fā)生變化，這些都是先天控制紅細胞生成的一些因素。
格雷戈認(rèn)為，HIF-1參與這么多調(diào)控通路，我們可以含有HIF-1的抑制劑等藥物來治療相關(guān)疾病。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有些藥物可以對一些腫瘤有很好療效。
第二屆世界頂尖科學(xué)家論壇由世界頂尖科學(xué)家協(xié)會發(fā)起，上海市人民政府主辦，中國科學(xué)技術(shù)協(xié)會指導(dǎo)。共設(shè)置了8大主題峰會，65位諾貝爾獎、沃爾夫獎、拉斯克獎、圖靈獎、菲爾茲獎、麥克阿瑟天才獎等全球頂尖科學(xué)獎項得主、100余位中國兩院院士、世界優(yōu)秀青年科學(xué)家共同出席，深度對話。圍繞宇宙、空間、航天、光子、氣候、能源、生命、基因等將改變?nèi)祟惷\的話題，打造人工智能算力算法、腦科學(xué)與神經(jīng)退行性疾病、創(chuàng)新藥研發(fā)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)、碳氫鍵與新化學(xué)、新能源與新材料、黑洞與空天科技、經(jīng)濟與金融等主題峰會。
以下為演講速記全文：
我想跟大家說人體有10的14次方的細胞，其中每一個細胞都需要氧氣持續(xù)的提供。我們過去30年當(dāng)中一直需要理解氧氣的平衡是如何實現(xiàn)的？供給和需求是如何達到平衡的？
我們可以看到，氧氣作用是為了在細胞中的線粒體，能夠使得食物變成能量，需要循環(huán)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)能夠不斷的進行作用。我們同樣也有轉(zhuǎn)錄因子，在不同層面不斷的發(fā)揮作用。我們先開始理解我們的血細胞是如何作用的，其中包括紅細胞是如何傳輸氧氣到身體各個部分。還有EPO（促紅細胞生成的因子），可以讓我們的骨髓能夠生成紅細胞，當(dāng)身體當(dāng)中氧的水平降的時候，EPO在腎臟中的生成就會提升。
我們?nèi)绾稳タ刂艵PO的生成呢？我們發(fā)現(xiàn)，在EPO基因當(dāng)中，有33個NDA的節(jié)選，可以把它進行更改。我們假設(shè)DNA節(jié)選的次序會發(fā)生變化，我們用DNA去進化DNA，叫做HIF-1（缺氧誘導(dǎo)因子1），它可以實現(xiàn)EPO基因在腎臟中的生成。同時，我們也發(fā)現(xiàn)，隨著體內(nèi)氧含量降低到6%以后HIF-1就會大量生成。在3-6%的時候，氧含量的降低可以促成HIF-1大量生成，所以缺氧越嚴(yán)重，HIF-1就生成的越多。
調(diào)節(jié)這個機制的機理，可以在這張PPT上看到，在2005年的時候威廉·凱林、彼得·拉特克利夫他們對HIF受氧依賴性羥基化的調(diào)節(jié)，可以看到這張PPT上的描述。HIF-1當(dāng)中的氧分子可以受到VHL的作用，可以實現(xiàn)HIF-1的降解，這是在常氧的情況下。在缺氧情況下，酶的作用受到抑制，HIF-1在細胞中大量積累，所以這樣一個機制可以讓我們能夠直接把氧含量和HIF的活動生成聯(lián)系起來。缺氧可能會造成細胞消耗更多氧氣，比如說在癌細胞當(dāng)中，在心血管疾病當(dāng)中，心臟組織也受到影響，HIF-1有大量靶向細胞生成，大概有4000多個靶向基因是受到HIF-1的調(diào)節(jié)。其中一些基因它可以實現(xiàn)氧傳輸?shù)脑黾?，可以降低紅細胞數(shù)量的生成。另外，它也可以實現(xiàn)血管的生成。HIF-1能夠通過糖降解酶實現(xiàn)代謝的適應(yīng)。
我們對于HIF-1α研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)系統(tǒng)發(fā)育是需要HIF-1，如果心臟沒有發(fā)育完全，它的血管和血液都會出現(xiàn)問題。這三個非常重要的身體機制都是取決于HIF-1。另外，還有一些相關(guān)的細胞基因，包括HIF-1α，HIF-2α，HIF-3α。HIF-2和HIF-3α僅僅存在于某些脊椎動物的物種細胞類型，而HIF-1α則是存在于幾乎所有后生動物物種所有有核細胞類型當(dāng)中的。這些是在脊椎動物和無脊椎動物之間的區(qū)別，它在反應(yīng)的時候不僅僅是打開一個基因，如果有血液流失的情況，不僅僅腎臟會生成EPO，而且會有一系列的基因會從十二指腸吸收鐵，因為我們需要鐵才能有轉(zhuǎn)鐵蛋白，才會給我們身體帶來更多紅細胞。
我們把三價鐵還原成二價鐵之后，鐵轉(zhuǎn)運到血液當(dāng)中，通過轉(zhuǎn)鐵蛋白與紅細胞結(jié)合起來。這邊展示基因都是由HIF-2調(diào)節(jié)，從肝臟到十二指腸，再到血液以及脊髓。
這個系統(tǒng)對于保證人類身體當(dāng)中紅細胞的生成是至關(guān)重要的，我們這邊有一個非常罕見的疾病，叫做先天性紅細胞增多癥，表示人體當(dāng)中生成太多的紅細胞，這就會造成中風(fēng)和心臟病，當(dāng)我們檢查這些病人的時候會發(fā)現(xiàn)，他們在基因通路當(dāng)中有這樣一個情況。他們有一個VHL和HIF-1和HIF-2α當(dāng)中會出現(xiàn)一個先行性的狀況，這些都是先天控制紅細胞生成的一些因素。另外我們發(fā)現(xiàn)一個重要的現(xiàn)象，脯氨酰羥化酶抑制劑是可以刺激慢性腎臟病患者的紅細胞生成。
我們也從患者身上了解到，如果這兩種活動減少，紅細胞數(shù)量會增加，然后提高紅祖細胞存活、增殖和分化，這對于慢性腎臟病患者非常重要，因為如果你有腎臟病，特別是慢性腎臟病，它會使得身體停止生成EPO?？赡軙幸恍└弊饔茫绻⑸鋷椭闵蒃PO一種試劑，如果我們使用脯氨酰羥化酶抑制劑，現(xiàn)在正在進行三期臨床實驗，可以用于治療慢性腎臟病患者的貧血。
在腫瘤內(nèi)缺氧也是晚期癌癥的一種癥狀，它與患者死亡率增加有關(guān)。這張圖是晚期癌癥患者的情況，這里面是已經(jīng)凋亡的細胞，棕色的是HIF-1α抗體，我們可以看到這邊有HIF-1α大量生成的情況。我們所知道是大量化療是可以去殺死這樣細胞，但是沒有這樣一個療法可以直接針對這個細胞，我們現(xiàn)在正在開發(fā)的藥可能就會有助于治療癌癥。我們已經(jīng)看到有一些藥品可以在動物模型當(dāng)中有效的去控制原發(fā)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，通過HIF-1抑制劑地高辛（Digoxin）可以降低三陰性乳腺癌原位模型中原發(fā)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，所以它對于癌癥是有治療作用的。
我們做一個總結(jié)。通路在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)當(dāng)中有以下作用：
第一在發(fā)育過程當(dāng)中，HIF-1α、HIF-1β、HIF-2α、PHD2和VHL都是哺乳動物正常胚胎發(fā)育所必須的。
第二對于生理學(xué)而言，即使通路成分功能的少量增加或者是喪失，也會干擾正常出生后對缺氧生理的反應(yīng)。
第三對于在西藏以及安第斯那些處于高原地帶的人而言，遺傳證據(jù)表明，這些人以及其他物種能夠成功適應(yīng)高海拔關(guān)鍵遺傳靶點，就是由于HIF-1α、HIF-1β、PHD和VHL的同源基因。
廣告聲明：文內(nèi)含有的對外跳轉(zhuǎn)鏈接（包括不限于超鏈接、二維碼、口令等形式），用于傳遞更多信息，節(jié)省甄選時間，結(jié)果僅供參考，IT之家所有文章均包含本聲明。