北京時(shí)間 10 月 5 日消息，2020 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉：美國(guó)科學(xué)家 Harvey J. Alter，英國(guó)科學(xué)家 Michael Houghton 和美國(guó)科學(xué)家 Charles M. Rice 三人 獲獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由：發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒。
從發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒到治愈丙型肝炎的故事非常像一部經(jīng)典懸疑小說的情節(jié)。先是令人費(fèi)解的罪行，接著是對(duì)嫌疑人的漫長(zhǎng)追捕，最后是對(duì)作惡者的嚴(yán)厲打擊。盡管故事還沒有完全結(jié)束，但與丙型肝炎的斗爭(zhēng)已經(jīng)演變?yōu)楝F(xiàn)代科學(xué)研究中最偉大的成功故事之一。
未知的罪魁禍?zhǔn)?/h2>
肝炎（Hepatitis）即肝臟的炎癥，長(zhǎng)期以來一直伴隨著人類的歷史。不幸的是，肝炎的癥狀對(duì)許多人來說十分熟悉，包括腹痛、疲勞、黃疸（皮膚和眼睛發(fā)黃）等；在許多嚴(yán)重的病例中，還會(huì)出現(xiàn)肝功能衰竭和死亡。直到 20 世紀(jì)，科學(xué)家才發(fā)現(xiàn)大多數(shù)肝炎病例是由感染肝臟細(xì)胞的病毒引起的。后來，研究人員根據(jù)病毒性肝炎病例的特點(diǎn)將其分為兩種不同的疾病；這兩種疾病可能都很嚴(yán)重，但它們?cè)趥鞑ズ椭虏》绞缴嫌兴煌＜仔透窝祝℉epatitis A）是通過人與人之間的接觸，或通過受污染的食物或水傳播的，潛伏期短，能導(dǎo)致急性疾病。乙型肝炎（Hepatitis B）則是通過血液和其他體液傳播，潛伏期長(zhǎng)，可能導(dǎo)致慢性（長(zhǎng)期）感染。由于許多肝炎病例似乎都是由于輸血引起的，因此病毒的鑒定，特別是引起乙肝的血源性病原體的鑒定就變得至關(guān)重要。如果已知存在病毒，就可以對(duì)血液供應(yīng)進(jìn)行篩查，防止疾病的傳播。
1963 年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院糖尿病與消化及腎臟疾病研究所（NIDDK，當(dāng)時(shí)稱為 “國(guó)家關(guān)節(jié)炎和代謝性疾病研究所”）的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了乙型肝炎病毒的一種主要蛋白質(zhì)，最終允許對(duì)血液供應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)。然而，乙肝病毒篩查和排除傳染性獻(xiàn)血者僅使輸血后肝炎病例減少 25% 至 50%。據(jù)推測(cè)，其余病例要么是由甲型肝炎病毒引起的，要么是可能在篩查過程中漏掉的乙型肝炎病毒引起的。然而，到了 20 世紀(jì) 70 年代中期，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院過敏癥和傳染病研究所（NIAID）傳染病實(shí)驗(yàn)室的哈維 · 詹姆斯 · 阿爾特（Harvey James Alter）研究團(tuán)隊(duì)鑒定出了甲型肝炎病毒，并與 NIH 臨床輸血醫(yī)學(xué)中心的部門合作，發(fā)現(xiàn)其他的肝炎病例既不是甲型肝炎，也不是乙型肝炎。在肝臟內(nèi)部，有一些別的病毒在大肆破壞，所有的跡象都指向第三種病毒。像乙型肝炎一樣，這種新發(fā)現(xiàn)的疾病可能通過受感染的血液傳播，并可能導(dǎo)致慢性感染和肝硬化（瘢痕）。然而，這種慢性疾病在成年人身上出現(xiàn)的幾率遠(yuǎn)高于乙型肝炎，而且患者很少出現(xiàn)急性癥狀，這可能意味著這種疾病在出現(xiàn)明顯的感染跡象之前，可能會(huì)陷入一種慢性狀態(tài)。在接下來的 15 年里，這種疾病背后的罪魁禍?zhǔn)滓恢辈粸槿酥?，因此這種疾病被簡(jiǎn)單地稱為非甲非乙型肝炎。
阻止非甲非乙型肝炎
科學(xué)家尋找著非甲非乙型肝炎背后的神秘因素，同時(shí)也將精力集中在治療上。由于病毒仍然未知，第一批試驗(yàn)的便是那些已被證明有效、針對(duì)絕大多數(shù)病毒的藥物。乙肝患者對(duì)一種名為 “α型干擾素”的化學(xué)物質(zhì)會(huì)出現(xiàn)一定效果的反應(yīng)。α型干擾素是一種自然產(chǎn)生的物質(zhì)，是免疫細(xì)胞對(duì)病毒感染或其他環(huán)境壓力作出的反應(yīng)。干擾素通常是注射到病灶，使細(xì)胞進(jìn)入一種抗病毒狀態(tài)，即 “干擾”病毒復(fù)制，從而使細(xì)胞免于感染。由于干擾素是一種對(duì)抗多種病毒的一般防御機(jī)制，因此嘗試用它來對(duì)抗引起非甲非乙型肝炎的未識(shí)別病毒是合乎邏輯的。
1984 年，NIDDK 院內(nèi)研究項(xiàng)目的科學(xué)家在馬里蘭州貝塞斯達(dá)的 NIH 臨床中心對(duì) 10 名患者進(jìn)行了干擾素初步研究。在 16 周的時(shí)間里，這些患者每天都要服用藥物，并通過檢測(cè)血液中是否出現(xiàn)肝損傷標(biāo)記來監(jiān)測(cè)他們的肝臟健康。研究人員很快就有了試驗(yàn)結(jié)果，而且頗具戲劇性：大多數(shù)患者的肝臟在一個(gè)月的治療后顯得更加健康。4 個(gè)月后停止干擾素治療，患者復(fù)發(fā)；然而，一旦重新開始治療，他們的肝臟健康又再次改善，即使在劑量逐漸降低并在一年后停止治療后仍保持正常。一些患者對(duì)干擾素治療只有最小的反應(yīng)，而另一些患者有反應(yīng)但隨后復(fù)發(fā)；但是，在最終長(zhǎng)達(dá) 10 到 25 年的隨訪中，試驗(yàn)中有一半的患者沒有顯示出肝臟感染的跡象。他們是首批治愈這種疾病——最終被稱為丙型肝炎（hepatitis C）——的患者。
盡管有這些初步的結(jié)果，但更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)降低了人們對(duì)干擾素的期望。這些研究的結(jié)果因患者而異，但僅用干擾素治療通常成功率——以持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR）來衡量——較低。實(shí)現(xiàn) SVR 的患者在停止治療后至少 24 周內(nèi)檢測(cè)不到病毒，意味著治療成功且患者不會(huì)復(fù)發(fā)的可能性非常大。單獨(dú)使用干擾素治療的 SVR 通常低于 20%。然而，干擾素與其他抗病毒藥物的結(jié)合讓研究者看到了希望。其中一種藥物是利巴韋林（ribavirin），已經(jīng)由 NIDDK 的研究人員作為一種獨(dú)立療法進(jìn)行了首次試驗(yàn)，但它對(duì)病毒水平只產(chǎn)生了較低和暫時(shí)的影響。后來的研究表明，干擾素和利巴韋林的聯(lián)合使用優(yōu)于單獨(dú)使用干擾素，顯示 SVR 為 30% 到 40%。另一個(gè)進(jìn)展是科學(xué)家對(duì)干擾素進(jìn)行了化學(xué)修飾，使其在人體內(nèi)的持續(xù)作用時(shí)間更長(zhǎng)。這種 “聚乙二醇干擾素”（peginterferon）結(jié)合利巴韋林的方法達(dá)到了 55% 的 SVR 率，成為了丙型肝炎患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。
這些研究的結(jié)果表明，科學(xué)家要做的還有很多。盡管對(duì)超過一半的患者來說，基于干擾素的治療通常是成功的，但也經(jīng)常伴隨著副作用，如發(fā)熱、疲勞、肌肉疼痛和抑郁等，這些往往限制了治療的劑量和時(shí)間。盡管如此，這些初步試驗(yàn)為了解病毒對(duì)治療做出的反應(yīng)（或抵抗）提供了重要的信息，并為了解病毒的生物學(xué)特性和抗逆能力提供了重要線索。當(dāng)以更有效的手段為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)治療方法時(shí)，這些都將十分有用，即將到來的重大進(jìn)展也將使這些療法觸手可及。
丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)
1989 年，美國(guó)加州一家名為 Chiron 的生物技術(shù)公司的生物化學(xué)家邁克爾 · 霍頓（Michael Houghton）與美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心（CDC）的研究人員合作，發(fā)現(xiàn)了這種非甲非乙型肝炎病毒。該研究證實(shí)，這是一種新的病毒，現(xiàn)在的官方名稱為丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，簡(jiǎn)稱 HCV）。這是醫(yī)學(xué)上具有里程碑意義的重大進(jìn)步，使科學(xué)家得以開發(fā)檢測(cè)丙肝病毒的檢測(cè)方法，并迅速應(yīng)用于獻(xiàn)血篩查。在接下來的幾年里，隨著檢測(cè)技術(shù)的改進(jìn)，丙肝病毒從輸血供應(yīng)中被有效消除。丙肝病毒的鑒定也促成了一系列后續(xù)的研究，確定了該病毒的分子結(jié)構(gòu)。這對(duì)于設(shè)計(jì)專門與病毒成分相互作用，并抑制其復(fù)制的藥物至關(guān)重要。病毒的鑒定還使研究者能更精確地診斷丙型肝炎，并理解其患病率；事實(shí)上，最終的研究結(jié)果顯示，丙型肝炎是西方世界最常見的慢性肝炎、肝硬化和肝癌病因。
丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)是決定性的，但是這個(gè)謎題的另一關(guān)鍵部分尚未解答：?jiǎn)问遣《揪湍軐?dǎo)致肝炎嗎？為了回答這個(gè)問題，科學(xué)家們必須研究克隆的病毒是否能夠復(fù)制并導(dǎo)致疾病。華盛頓大學(xué)圣路易斯分校的研究者查爾斯 ·M· 賴斯（Charles M。Rice）和其他研究 RNA 病毒的小組注意到，在丙型肝炎病毒基因組末端有一個(gè)此前未被識(shí)別的區(qū)域，他們懷疑該區(qū)域可能對(duì)病毒復(fù)制很重要。賴斯還在分離的病毒樣本中觀察到遺傳變異，并推測(cè)其中一些可能會(huì)阻礙病毒復(fù)制。通過基因工程，賴斯獲得了丙型肝炎病毒的 RNA 變異，其中包括新定義的病毒基因組區(qū)域，不存在失活基因變異。當(dāng)這種 RNA 被注射到黑猩猩的肝臟時(shí)，在它們的血液中檢測(cè)到了病毒，并觀察到了與患有這種慢性疾病的人類相似的病理變化。這是最后的證據(jù)，證明單單丙型肝炎病毒就可以導(dǎo)致不明原因的輸血介導(dǎo)型肝炎病例。
利用新的直接檢測(cè)技術(shù)對(duì)丙肝病毒進(jìn)行檢測(cè)，表明干擾素治療降低了血液中的病毒水平；重要的是，對(duì)治療有臨床反應(yīng)且沒有復(fù)發(fā)的患者變成了丙肝陰性，他們的慢性病毒感染被治愈了。對(duì)血液中丙肝病毒 RNA（該病毒的遺傳物質(zhì)）的檢測(cè)是未來治療的關(guān)鍵。研究表明，在停止治療后的 12 周內(nèi)持續(xù)沒有發(fā)現(xiàn)丙肝病毒 RNA 可以作為可靠的治療終點(diǎn)。SVR 的數(shù)值成為了新療法臨床試驗(yàn)的基準(zhǔn)，而批準(zhǔn)一種新療法的標(biāo)準(zhǔn)是，其產(chǎn)生的 SVR 要高于利巴韋林結(jié)合聚乙二醇干擾素的療法。
對(duì)丙肝病毒基因組成的研究表明，該病毒具有若干基因型（或基因變種），這些基因型決定了該病毒對(duì)治療的反應(yīng)效率。例如，基因型 1 是全世界范圍內(nèi)最常見的基因型，但臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，它對(duì)干擾素治療的抵抗力比其他基因型更高。不同基因型的鑒定可以使研究人員更好地預(yù)測(cè)并定制治療方法，這也解釋了為什么一些臨床試驗(yàn)參與者使用聚乙二醇干擾素的結(jié)果好于其他人。鑒定丙型肝炎病毒的另一個(gè)重要結(jié)果是，現(xiàn)在研究人員能夠分析病毒的分子成分，并確定哪些可以成為理想的藥物靶點(diǎn)。這些潛在目標(biāo)包括一種聚合酶，它對(duì)病毒遺傳物質(zhì)的復(fù)制至關(guān)重要；一種蛋白酶，病毒在組裝前利用該酶對(duì)其成分進(jìn)行加工；還有一種名為 NS5A 的蛋白質(zhì)，在病毒復(fù)制中發(fā)揮著多種重要作用，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)干擾素的反應(yīng)。
當(dāng)科學(xué)家努力研究丙肝病毒的特征時(shí)，他們也在治療丙肝方面取得了進(jìn)展。2005 年，三組研究人員在實(shí)驗(yàn)室的細(xì)胞中各自培養(yǎng)出了這種病毒，在藥物設(shè)計(jì)方面邁出了巨大的一步。這使得對(duì)丙肝病毒生命周期的研究和關(guān)鍵病毒成分的鑒定成為可能。這些研究促進(jìn)直接針對(duì)病毒靶點(diǎn)、專門阻斷 HCV 復(fù)制的治療方法的發(fā)展。盡管干擾素和利巴韋林等廣泛的抗病毒療法有一定效果，但副作用令人難以忍受。如果能設(shè)計(jì)出一種專門針對(duì)丙肝病毒的藥物，效果可能會(huì)更局限于感染病毒的細(xì)胞，從而極大地限制 “友軍炮火”對(duì)身體其他部位的損害。
聚焦丙型肝炎病毒
專門針對(duì)丙肝病毒的直接抗病毒藥物（DAAs）的時(shí)代始于 2011 年，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了第一批蛋白酶抑制劑。這些藥物包括特拉匹韋（telaprevir）和波普瑞韋（boceprevir），以及后來批準(zhǔn)的幾種類似藥物，針對(duì)的都是 HCV 蛋白酶，而這是病毒復(fù)制的關(guān)鍵。當(dāng)?shù)鞍酌敢种苿┡c聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)合使用時(shí)，SVR 高達(dá) 75%。然而，這種三聯(lián)療法與已經(jīng)使用聚乙二醇干擾素和利巴韋林的患者相比，會(huì)出現(xiàn)額外的副作用。盡管如此，丙型肝炎病毒特異性蛋白酶抑制劑的成功表明，這種病毒存在弱點(diǎn)，可以通過精心設(shè)計(jì)和適當(dāng)使用的藥物加以利用。
在接下來的幾年里，研究者開發(fā)并試驗(yàn)了更多新的抗丙肝病毒藥物。這些新藥包括索非布韋（sofosbuvir）和達(dá)薩布韋（dasabuvir），它們都可以干擾 HCV 聚合酶的活性。第二類藥物的成員，雷迪帕韋（ledipasvir）和達(dá)卡他韋（daclatasvir）針對(duì)的是病毒的 NS5A 區(qū)域，這是一種對(duì)病毒復(fù)制至關(guān)重要的結(jié)構(gòu)蛋白。這些藥物中有許多一開始是與聚乙二醇干擾素和利巴韋林，或與蛋白酶抑制劑聯(lián)合試驗(yàn)的。一般情況下，SVR 至少為 80%。
隨著直接抗病毒藥物療法的成功，情況也變得更加明朗：當(dāng)其中幾種療法聯(lián)合使用時(shí)，干擾素就不再是必要的了。這是丙型肝炎治療進(jìn)展中至關(guān)重要的一步，因?yàn)橄藢?duì)聚乙二醇干擾素的依賴，避免了伴隨干擾素治療而來的許多令人痛苦的副作用。這些全口服方案也為不能安全使用聚乙二醇干擾素的患者提供了治療的可能性。也許最成功的 DAA 組合是索非布韋和雷迪帕韋；有了這兩種藥物，SVR 飆升到 99% 到 100%。此外，這種組合僅用 8 到 12 周的治療就能取得成功。經(jīng)過多年的艱苦研究，終于有了一種真正的治療丙型肝炎的方法，并且?guī)缀鯇?duì)所有人都有效。
丙肝治療的未來
目前的治療方法具有如此高的成功率，似乎丙型肝炎的故事已經(jīng)到了最后的章節(jié)，但它還沒有結(jié)束。預(yù)防丙型肝炎的疫苗將使該疾病的流行率急劇下降，但開發(fā)疫苗的努力仍在進(jìn)行中，尚未取得成功。雖然甲型肝炎和乙型肝炎都有疫苗，但丙型肝炎病毒的變異能力比這兩種病毒更強(qiáng)，再加上其他因素，使疫苗研制工作變得更加復(fù)雜。此外，盡管目前的藥物表現(xiàn)出很好的效果，但 FDA 批準(zhǔn)的更成功的直接抗病毒藥物療法的成本極高，對(duì)許多患者構(gòu)成了重大障礙。
無論如何，丙型肝炎研究已經(jīng)走過了漫長(zhǎng)的道路。從對(duì)一種神秘的新病毒的早期搜索，到罪魁禍?zhǔn)椎拇_定，再到開發(fā)有效的治療方法，人類戰(zhàn)勝丙型肝炎的故事絕對(duì)是一部一波三折的經(jīng)典懸疑片。
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