來(lái)源：nature
撰文：Amber Dance
生命起初，胚胎起初并無(wú)前后上下之分，只是一團(tuán)由細(xì)胞組成的球體，但是這個(gè)光滑的肉球在短時(shí)間內(nèi)就會(huì)開(kāi)始發(fā)生變化。球體中央開(kāi)始出現(xiàn)液體，細(xì)胞像蜂蜜一樣緩緩 “流動(dòng)”到未來(lái)身體對(duì)應(yīng)的位置上，之后一層層的細(xì)胞開(kāi)始折疊、形成心臟、腸道、大腦等器官。
這一切之所以能夠?qū)崿F(xiàn)，都要?dú)w功于一股將胚胎揉捏、扭曲、拉扯成正確形狀的神秘力量。即使在成年之后，生物體內(nèi)的細(xì)胞仍然會(huì)受到這種力量的影響。這種力量既來(lái)自于其它細(xì)胞，又來(lái)自細(xì)胞所在的環(huán)境。
身體和組織的成型方式依然是 “我們這個(gè)時(shí)代最為重要、卻所知甚少的問(wèn)題之一”。數(shù)十年來(lái)，生物學(xué)家一直在著重研究基因等生物分子塑造身體的方式，主要是因?yàn)榉治鲞@些信號(hào)的工具已經(jīng)問(wèn)世、并且一直在不斷改進(jìn)。相比之下，機(jī)械力學(xué)對(duì)其影響得到的關(guān)注就少得多，但如果只考慮基因和生物分子，“就好像只用字母表的一半寫書(shū)一樣”。
胚胎在發(fā)育過(guò)程中需要借助機(jī)械力塑造成型。
最近 20 年來(lái)，越來(lái)越多的科學(xué)家開(kāi)始關(guān)注力學(xué)對(duì)不同發(fā)育階段的胚胎、器官和生物體的重要影響。研究人員也開(kāi)始逐漸明確細(xì)胞感知、響應(yīng)和生成力的機(jī)制。為此，他們將激光、微量吸液管、磁粒、以及定制化的顯微鏡相結(jié)合，發(fā)明了一系列定制工具和特殊技巧。
大多數(shù)研究人員都會(huì)利用培養(yǎng)皿中的細(xì)胞或組織探查力學(xué)信號(hào)，但也有幾支團(tuán)隊(duì)研究的是活體動(dòng)物，有時(shí)還會(huì)在工作中發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)組織明顯不同的原理。這些活體研究存在許多挑戰(zhàn)，比如如何測(cè)量復(fù)雜組織中極其微小的力等，這恰恰是了解這些塑造生命的力所扮演角色的關(guān)鍵步驟。
隨著科學(xué)家開(kāi)始決心攻克這些挑戰(zhàn)，他們已經(jīng)觀察到了一些對(duì)生物而言至關(guān)重要的力，從胚胎形成的早期階段、到生命后期遭遇的各種疾病，這些力都發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這些信息或許能幫助科學(xué)家找到更好的干預(yù)措施，解決不孕不育或癌癥等問(wèn)題。
正如法國(guó)馬賽發(fā)育生物學(xué)研究所的托馬斯 · 勒奎特說(shuō)的：“在生命成型過(guò)程中，力無(wú)時(shí)無(wú)刻不在發(fā)揮著作用?！?/p>
生命之初的力
在胚胎成形之前，首先要打破球體的對(duì)稱狀態(tài)。在弄清了其中涉及的遺傳與化學(xué)控制原理后，科學(xué)家如今已進(jìn)一步了解了這一機(jī)制。機(jī)械力在發(fā)育過(guò)程中扮演的角色正在逐漸顯露，例如，在哺乳動(dòng)物胚胎形成前、后、頭、尾的過(guò)程中，流體壓力和細(xì)胞密度等物理性質(zhì)都起到了關(guān)鍵作用。
從小鼠胚胎最初的細(xì)胞團(tuán)發(fā)育出囊胚腔（一個(gè)充滿液體的空腔結(jié)構(gòu)）的過(guò)程展開(kāi)研究可以發(fā)現(xiàn)，隨著囊胚腔被逐漸填滿，細(xì)胞會(huì)聚集在其中一側(cè)、向外施加推力。這是細(xì)胞團(tuán)的對(duì)稱性第一次被打破，目的是確保胚胎在子宮壁上正確著床，也就此決定了胚胎哪面是腹部、哪面是背部。不過(guò)，胚胎如何生成囊胚腔、以及如何確定囊胚腔的位置，此前一直是個(gè)未解之謎。
細(xì)胞間 “水泡”施加壓力示意圖
研究團(tuán)隊(duì)在對(duì)這一過(guò)程開(kāi)展成像分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一些意想不到的情況，細(xì)胞之間形成了一些細(xì)小的水泡、或者說(shuō)水囊會(huì)轉(zhuǎn)瞬即逝，假如成像速度不夠快，就根本看不到。這些泡泡中的液體來(lái)自胚胎周圍，由于外部水分子濃度較高，迫使水分子進(jìn)入了胚胎內(nèi)部。該團(tuán)隊(duì)還觀察到，各個(gè)水泡中的水透過(guò)細(xì)胞之間的空隙、流進(jìn)了一個(gè)較大的空腔之中。
研究人員隨后確認(rèn)了這一現(xiàn)象的發(fā)生過(guò)程。他們仔細(xì)觀察了細(xì)胞之間起到黏合作用的蛋白質(zhì)。當(dāng)上述水泡出現(xiàn)時(shí)，這些黏合蛋白質(zhì)似乎會(huì)斷裂開(kāi)來(lái)、使細(xì)胞能夠彼此推離。細(xì)胞之間的黏合蛋白質(zhì)越少，就越容易分開(kāi)。
這是科學(xué)家首次觀察到帶壓液體通過(guò)切斷細(xì)胞之間的聯(lián)結(jié)、使胚胎成型的過(guò)程。但胚胎為何會(huì)這么做呢？
這種做法看上去效率既低、風(fēng)險(xiǎn)又高。研究人員猜測(cè)，生物之所以會(huì)進(jìn)化出這種策略，并非由于這是問(wèn)題的 “最優(yōu)解”，而是因?yàn)樗呀?jīng) “足夠好”。隨著科學(xué)家進(jìn)一步了解胚胎的相關(guān)機(jī)制，這或許能幫助體外受精診所挑選出更適合的胚胎進(jìn)行移植、從而提高受孕率。
研究人員利用磁場(chǎng)使油滴（圖中標(biāo)為黃色）變形，向斑馬魚(yú)胚胎細(xì)胞施加推力和拉力。
接下來(lái)，胚胎又會(huì)在另一個(gè)方向上打破對(duì)稱、分出頭尾。研究人員對(duì)斑馬魚(yú)胚胎的尾部形成過(guò)程進(jìn)行了追蹤，向細(xì)胞之間的空隙里注入帶有磁性微粒的油滴、測(cè)量出了該過(guò)程中涉及的力。接下來(lái)，他們又借助電場(chǎng)使油滴變形，測(cè)出了胚胎組織受到推力后的反應(yīng)。
他們發(fā)現(xiàn)，正在生長(zhǎng)的尾巴末端處于一種物理學(xué)家所說(shuō)的 “流體”狀態(tài)：細(xì)胞可以自由流動(dòng)，組織受壓時(shí)也可以輕易改變形狀。而距尾巴末端越遠(yuǎn)，組織就越堅(jiān)硬。這些組織會(huì)不斷固化，但并不清楚其中的機(jī)制是什么。
這些細(xì)胞之間并沒(méi)有任何會(huì)增加硬度的物質(zhì)。但研究人員在測(cè)量細(xì)胞之間空隙時(shí)發(fā)現(xiàn)，在柔軟的尾巴末端，細(xì)胞間隙很大；而離頭部越近，細(xì)胞間隙就越小。當(dāng)細(xì)胞緊緊擠在一起時(shí)，組織便會(huì)隨之固化。我們可以用打包咖啡豆來(lái)打個(gè)比方：咖啡豆倒進(jìn)袋子里時(shí)，可以自由流動(dòng)；但袋子裝滿之后，其中的咖啡豆便會(huì)緊密堆積起來(lái)，整包咖啡豆就會(huì)變得像磚塊一樣堅(jiān)硬。研究人員還計(jì)劃展開(kāi)進(jìn)一步研究，看看其它胚胎結(jié)構(gòu)是否也是在這一機(jī)制的基礎(chǔ)上形成的。
形成心臟與思想
胚胎一旦發(fā)育出基本形狀，各個(gè)器官便會(huì)開(kāi)始形成?，F(xiàn)在我們依然對(duì)體內(nèi)器官形成過(guò)程的了解少得可憐，唯一例外的只有腸道。
不過(guò)，這種局面已經(jīng)開(kāi)始有所改變。研究人員對(duì)果蠅胚胎心臟的形成過(guò)程展開(kāi)了考察。心臟形成過(guò)程中有一個(gè)至關(guān)重要的時(shí)刻：兩片組織拼合在一起、形成一個(gè)管狀結(jié)構(gòu)，最終發(fā)育形成心臟。每片組織各含有兩種不同的心肌細(xì)胞，拼接時(shí)必須嚴(yán)絲合縫、一一對(duì)應(yīng)，才能發(fā)育成一顆健康的心臟。研究人員經(jīng)常觀察到一開(kāi)始沒(méi)有對(duì)準(zhǔn)、后來(lái)才被糾正的情況，糾正它們的究竟是何物呢？
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糾正它們的力量竟來(lái)自心肌細(xì)胞自身。在兩片心臟組織拼接的過(guò)程中，II 型肌球蛋白會(huì)在每個(gè)細(xì)胞的中心與邊緣之間來(lái)回流動(dòng)，肌球蛋白是否會(huì)對(duì)已經(jīng)配對(duì)的細(xì)胞產(chǎn)生一種拉力、從而使不匹配的細(xì)胞斷開(kāi)連接呢？
為檢驗(yàn)這一理論，研究人員用激光將已配對(duì)的細(xì)胞一分為二。結(jié)果兩個(gè)細(xì)胞迅速?gòu)楅_(kāi)，就像一根繃緊的橡皮筋被剪斷那樣。但如果細(xì)胞中不含有 II 型肌球蛋白，切斷連接后，就什么也不會(huì)發(fā)生。肌球蛋白就像將橡皮筋拉開(kāi)的手指，將兩個(gè)細(xì)胞緊緊勾住。如果細(xì)胞匹配有誤，只要切斷連接，便可獲得一次重新尋找匹配對(duì)象的機(jī)會(huì)。
此外，劍橋大學(xué)研究人員在爪蟾胚胎中發(fā)現(xiàn)，即使是簡(jiǎn)單的細(xì)胞增殖，也會(huì)向細(xì)胞發(fā)出信號(hào)、使之正確排列。在眼睛與大腦建立連接時(shí)，眼部神經(jīng)元會(huì)沿著一條特定通路、將軸突向外伸出，而這條通路是由大腦各處的硬度決定的，眼神經(jīng)元的軸突會(huì)沿著較為柔軟的腦組織向前挺進(jìn)、一直連通到大腦中樞。
為確定這條通路形成的時(shí)間與方式，該團(tuán)隊(duì)定制了一臺(tái)特殊的顯微鏡，可以一邊在活體組織中觀察這一過(guò)程、一邊用探針測(cè)量組織硬度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦組織的硬度梯度大約是在軸突抵達(dá) 15 分鐘前形成的。
這種梯度究竟是如何產(chǎn)生的呢？就像發(fā)育中的斑馬魚(yú)尾一樣，爪蟾大腦中的組織越硬、細(xì)胞密度就越大。而阻斷了胚胎細(xì)胞分裂之后，這種硬度梯度便再也沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)，神經(jīng)元軸突也因此無(wú)路可走。這樣看來(lái)，增大細(xì)胞密度似乎可以快捷有效地引導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)的形成。
持續(xù)受壓
完全發(fā)育成熟的動(dòng)物在繼續(xù)生長(zhǎng)、或?qū)辜膊〉倪^(guò)程中，也必須與各種各樣的力作斗爭(zhēng)。例如，在身體長(zhǎng)大的同時(shí)，皮膚為了將身體全部覆蓋、也會(huì)隨之生長(zhǎng)。外科醫(yī)生在乳房重建手術(shù)中便會(huì)運(yùn)用到這一點(diǎn)。首先，他們會(huì)向乳房中植入一枚 “水球”，然后在幾個(gè)月的時(shí)間里，不斷向其中注入鹽水，使水球體積擴(kuò)張。在此過(guò)程中，皮膚面積也會(huì)隨之增加。等長(zhǎng)出了足夠多的新皮膚，再進(jìn)行第二次手術(shù)。
但受到壓力時(shí)，皮膚細(xì)胞究竟是如何響應(yīng)和增殖的呢？干細(xì)胞生物學(xué)家在小鼠皮膚下植入了一個(gè)球囊，其中裝有可以自動(dòng)膨脹的水凝膠，吸水后體積最大可達(dá)到 4 毫升。球囊四周的皮膚也會(huì)隨之拉伸。在植入水凝膠不到一天時(shí)間內(nèi)，皮膚外層下方的干細(xì)胞已經(jīng)開(kāi)始增殖、分化成為新皮膚了。
但在皮膚拉伸時(shí)，并非所有干細(xì)胞都會(huì)隨之增殖。只有一類此前未被定義的干細(xì)胞會(huì)分裂形成新細(xì)胞，原因至今仍不清楚，如果能弄明白這套體系，也許有助于研制出促進(jìn)皮膚生長(zhǎng)的新方法。
組織的力學(xué)性質(zhì)在癌細(xì)胞等異常細(xì)胞的生長(zhǎng)中也起到了一定作用。實(shí)體瘤要比普通組織堅(jiān)硬，這在一定程度上是由于癌細(xì)胞外基質(zhì)（細(xì)胞外的一種纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)）更多、以及癌細(xì)胞本身增殖速度更快造成的。
癌細(xì)胞越硬，惡性程度就越高。假如科學(xué)家能弄清其中原理，也許就能設(shè)計(jì)出專門的治療方法、改變癌細(xì)胞的物理性質(zhì)，從而降低癌癥的危險(xiǎn)程度。
兩種皮膚癌對(duì)基底膜的壓迫機(jī)制示意圖
洛克菲勒大學(xué)的研究人員在一項(xiàng)相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，機(jī)械力可以解釋為何有些皮膚癌屬于良性、有些則是惡性。皮膚干細(xì)胞可以引發(fā)兩種癌癥：一是不會(huì)超出皮膚范圍的基底細(xì)胞癌，二是具有入侵性的鱗狀細(xì)胞癌。這兩種癌癥都會(huì)對(duì)皮膚基底膜（一層將表皮與深層組織隔開(kāi)的結(jié)構(gòu)性蛋白質(zhì)）造成壓迫。良性的基底細(xì)胞腫瘤一般不會(huì)突破這層基底膜，但更具進(jìn)攻性的鱗狀細(xì)胞癌則常常成為 “漏網(wǎng)之魚(yú)”，順著血管入侵其它身體部位。
干細(xì)胞生物學(xué)家通過(guò)研究小鼠皮膚發(fā)現(xiàn)，基底細(xì)胞癌會(huì)形成一層更厚、更柔軟的基底膜，像手套一樣將腫瘤細(xì)胞包裹在其中，而鱗狀細(xì)胞癌對(duì)應(yīng)的基底膜則比較薄。
此外，一股從上至下的力也會(huì)幫助入侵性腫瘤 “外逃”。鱗狀細(xì)胞癌會(huì)分化出一層堅(jiān)硬的皮膚細(xì)胞，名叫 “角質(zhì)珠”，它們會(huì)向下擠壓癌細(xì)胞，幫助腫瘤突破脆弱的基底膜，就像用拳頭打穿玻璃一樣。
在此之前，研究人員一直認(rèn)為這些皮膚細(xì)胞無(wú)法產(chǎn)生機(jī)械力?！耙虼诉@一發(fā)現(xiàn)無(wú)疑令人大吃一驚?！?/p>
接下來(lái)，研究人員還計(jì)劃弄清楚細(xì)胞感知機(jī)械力的方式，以及細(xì)胞是如何將機(jī)械力轉(zhuǎn)化為特定的基因表達(dá)，從而生成更多基底膜、或促進(jìn)細(xì)胞分化的。
機(jī)械力與基因之間的聯(lián)系是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，而且不僅僅與皮膚癌有關(guān)，在研究這些力學(xué)問(wèn)題時(shí)，其實(shí)是在思考它們與分子之間的聯(lián)系。
其他科學(xué)家也在對(duì)這種聯(lián)系展開(kāi)研究，基因和力都不是萬(wàn)能的，這兩者之間一定存在某種有趣的聯(lián)系。
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