北京時間 8 月 10 日消息，據(jù)國外媒體報道，線粒體是大腦健康的關(guān)鍵因素嗎？一些研究人員懷疑線粒體作為人體細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌祖先，可能導(dǎo)致了廣泛的神經(jīng)和精神疾病。
▲ 除了紅細(xì)胞外，幾乎所有的細(xì)胞都含有線粒體 (如圖中顯微鏡所示)。有些細(xì)胞僅有少量，而其他細(xì)胞，如神經(jīng)元，可以擁有超過 100 萬個線粒體。
在地球最早期生命浮游在淺水環(huán)境之前，生命進(jìn)化史上最重要的一次遭遇發(fā)生了，原始細(xì)菌被人類最古老的祖先（一種獨立、自由漂浮的細(xì)胞）吞噬，兩者融合在一起，形成一種互惠互利的關(guān)系，持續(xù)了 10 億多年時間。在這種互惠互利關(guān)系下，后者提供了一個安全舒適的家園，前者則變成一個發(fā)電站，為維持生命的必要過程提供燃料。
這是迄今為止關(guān)于線粒體如何形成的最好假設(shè)，現(xiàn)今人體內(nèi)生活著數(shù)萬億個線粒體，它們不斷地生成三磷酸腺苷（ATP），作為持續(xù)人體細(xì)胞的分子能量來源。盡管線粒體不可避免地被整合到人體組織，但它們也攜帶著遠(yuǎn)古細(xì)菌的殘留，例如：它們自己擁有一套 DNA。
這些特征使得線粒體既是人體細(xì)胞的關(guān)鍵元素，也是健康問題的潛在來源，就像構(gòu)成人類基因組的細(xì)胞核內(nèi) DNA 一樣，線粒體 DNA 也可能發(fā)生突變。年齡、壓力和其他因素可能會破壞線粒體的許多功能，最重要的是，線粒體損傷會釋放一些分子，由于它們與細(xì)菌產(chǎn)生的分子相似，會被人體免疫系統(tǒng)誤認(rèn)為外來入侵者，從而引發(fā)針對人體自身細(xì)胞的有害炎癥反應(yīng)。
有一個器官似乎特別容易遭受線粒體損傷 —— 渴望能量的大腦，細(xì)胞對能量需求越高，它們的線粒體就越多，線粒體健康度也就變得更加至關(guān)重要，因此潛在地可能更容易出問題。據(jù)不完全統(tǒng)計，人體每個神經(jīng)元可能有多達(dá) 200 萬個線粒體。
盡管線粒體對于人體復(fù)雜而龐大的身體組織而言顯得十分微小，但是越來越多的科學(xué)家開始關(guān)注線粒體對大腦健康的積極作用，并開展一些實驗，研究人類和動物的線粒體，雖然此類研究尚處于初步階段，研究人員認(rèn)為線粒體可能是幾乎所有類型大腦功能紊亂的關(guān)鍵因素，包括：自閉癥等神經(jīng)發(fā)育缺陷疾病、抑郁癥和精神分裂癥等精神疾病、帕金森癥等神經(jīng)退化性疾病。對于研究大腦疾病的研究人員來講，線粒體可能是揭曉這些疾病的核心因素：遺傳傾向和環(huán)境影響如何相互作用，導(dǎo)致人們處于患病風(fēng)險狀態(tài)。
“發(fā)電站問題”
上世紀(jì) 60 年代，研究人員發(fā)現(xiàn)線粒體擁有一套獨特的遺傳物質(zhì)，調(diào)查顯示，線粒體 DNA 像細(xì)菌 DNA 一樣，可以形成一個環(huán)狀鏈，僅編碼 37 個基因，這僅是人類基因組中發(fā)現(xiàn)的數(shù)萬個基因中的一小部分。
不久之后，在上世紀(jì) 70 年代，美國耶魯大學(xué)博士生道格拉斯?華萊士對線粒體 DNA 產(chǎn)生了濃厚興趣，他推理稱，由于線粒體是人體能量的主要制造者，它們發(fā)生 DNA 突變就會導(dǎo)致疾病，當(dāng)時沒有人認(rèn)為該觀點是一種合理解釋。
直到 1988 年，華萊士和同事們首次建立了線粒體 DNA 和人類疾病（導(dǎo)致人類突然失明的利伯氏遺傳性神經(jīng)病變）之間的關(guān)聯(lián)模型，醫(yī)學(xué)研究人員才開始逐漸接受該觀點。
此后，研究人員將數(shù)十種疾病與線粒體 DNA 和線粒體功能相關(guān)的核 DNA 的改變聯(lián)系起來，有趣的是，這些疾病中大多數(shù)要么本質(zhì)上是神經(jīng)性，要么是對大腦產(chǎn)生某些影響。有一個簡單解釋：大腦雖然僅占人體體重的 2%，卻消耗了人體大約 20% 的能量，這就像城市停電期電壓下降，高能電器會受到不同程度的影響，線粒體功能的輕微下降也會對大腦產(chǎn)生巨大影響。
華萊士對線粒體如何導(dǎo)致自閉癥譜系障礙非常感興趣，幾個研究小組的研究表明，線粒體疾?。ㄓ删€粒體缺陷引起的一系列癥狀）在自閉癥患者中更為普遍，達(dá)到 5% 的概率；相比之下，普通人群患線粒體疾病的概率僅 0.01%。同時，他們發(fā)現(xiàn) 30-50% 自閉癥兒童患者表現(xiàn)出線粒體功能障礙的跡象，例如：細(xì)胞呼吸作用（產(chǎn)生三磷酸腺苷）出現(xiàn)某些副產(chǎn)物水平異常。
對于部分自閉癥患者，科學(xué)家現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)該患者群體線粒體 DNA 或者人類基因組中已知影響線粒體功能存在基因差異，差異率大約是千分之幾，下步亟需進(jìn)行更多的工作來確定此類基因變異是否真的導(dǎo)致或者促成了自閉癥，依據(jù)近期一項針對老鼠的研究表明，兩者之間可能存在聯(lián)系。今年早些時候，華萊士及其同事在《美國國家科學(xué)院院刊》上發(fā)表文章稱，線粒體 DNA 的一種特定突變可能導(dǎo)致老鼠的自閉癥特征，其中包括群體交流障礙、易受到驚嚇和強(qiáng)迫行為等。
基因改變并非線粒體導(dǎo)致自閉癥的唯一途徑，某些環(huán)境因素，例如：有毒污染物，與自閉癥患病風(fēng)險較高有關(guān)，這些因素也可能擾亂自閉癥患者線粒體健康狀況。在一項研究中，自閉癥兒童患者出生前接觸空氣污染會改變他們線粒體產(chǎn)生三磷酸腺苷的速度，在另一項研究中還發(fā)現(xiàn)自閉癥患者早年接觸的營養(yǎng)金屬（例如鋅）和有毒金屬（例如鉛），與日后線粒體功能之間存在相關(guān)性?？偠灾?，這些發(fā)現(xiàn)表明線粒體是自閉癥和環(huán)境影響之間關(guān)聯(lián)性的缺失環(huán)節(jié)。
現(xiàn)在對線粒體做出任何確定性結(jié)論為時尚早，但看起來確實很多自閉癥兒童的線粒體遭受了破壞，暴露在污染性環(huán)境，尤其是生命早期有過暴露在污染環(huán)境的經(jīng)歷，可能會使線粒體發(fā)生改變，具有不同類型的呼吸生理機(jī)能。
此外，研究人員還在精神分裂癥和抑郁癥患者身體上發(fā)現(xiàn)線粒體功能紊亂的跡象，例如：精神分裂癥和抑郁癥患者的線粒體以代謝糖的方式發(fā)生功能紊亂，產(chǎn)生了能量。此外，研究還表明，線粒體可能對許多精神疾病的風(fēng)險因素很敏感，例如：生命早期的心理壓力，患者童年時期曾經(jīng)歷過創(chuàng)傷事件，他們體內(nèi)每個細(xì)胞似乎擁有更多的線粒體基因組，線粒體 DNA 數(shù)量增多，表明新的線粒體生成，可能會彌補線粒體缺少的問題。
雖然線粒體功能障礙出現(xiàn)在很多大腦疾病中，但當(dāng)前尚不清楚線粒體缺陷是導(dǎo)致這些疾病的主要原因還是次要影響，這有點兒像雞生蛋還是蛋生雞的問題。研究線粒體對于治愈這些疾病具有重要作用，以線粒體作為靶點的治療可能最終會使患者受益，即使當(dāng)前醫(yī)學(xué)技術(shù)不能完全治愈這些疾病。
當(dāng)朋友變成敵人
構(gòu)成人類基因組的 DNA 包含在細(xì)胞核中。但是線粒體擁有自己的一套環(huán)狀 DNA，這很可能是它們古代祖先細(xì)菌的殘留。
當(dāng)線粒體受損或者功能失調(diào)時，一個顯著后果就是生成的三磷酸腺苷減少，因此大腦正常運行所需的能量也就減少了，但是線粒體導(dǎo)致大腦紊亂的另一種方式源自它們的祖先。
線粒體作為細(xì)菌的后代，其含有 DNA 和其他成分，當(dāng)細(xì)胞受到傷害或承受壓力，或者被人類免疫系統(tǒng)誤認(rèn)為外來威脅時，就會釋放這些成分。2010 年，哈佛大學(xué)研究人員報告稱，在遭受嚴(yán)重身體傷害（例如：車禍造成的骨折或者大出血）的人群中，線粒體 DNA 會迅速釋放到血液之中。反之，該過程又吸引了免疫細(xì)胞，引發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，類似于敗血癥 —— 一種威脅生命的疾病，人體免疫系統(tǒng)會攻擊人體自身組織。即使沒有類似嚴(yán)重的傷害，例如：當(dāng)線粒體缺少關(guān)鍵性蛋白質(zhì)，線粒體 DNA 信息仍能泄漏，并能激活人體免疫系統(tǒng)。
越來越多的研究表明，線粒體 DNA 釋放引起的炎癥可能會導(dǎo)致帕金森病、阿爾茨海默癥和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）等神經(jīng)退行性疾病損傷。在多項研究中，科學(xué)家將這些疾病與炎癥以及無法適當(dāng)清除有缺陷線粒體的細(xì)胞聯(lián)系起來，發(fā)現(xiàn)線粒體引發(fā)的炎癥可能是兩者之間缺失的重要環(huán)節(jié)。
例如：與遺傳性帕金森病相關(guān)的兩個基因 ——PINK1 和 PRKN，它們發(fā)生突變將導(dǎo)致受損線粒體被分解并從細(xì)胞中被清除。2019 年，美國國立衛(wèi)生研究院（NINDS）帶領(lǐng)一支研究團(tuán)隊研究表明，出現(xiàn) PINK1 和 PRKN 基因突變的老鼠，其體內(nèi)誘導(dǎo)性線粒體損傷（通過劇烈運動或改變線粒體 DNA）激活炎癥分子。動物大腦會失去產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元，并出現(xiàn)運動協(xié)調(diào)問題，這是帕金森病的標(biāo)志性癥狀。然而，當(dāng)研究人員用經(jīng)過基因改良的老鼠來觀察缺少一種重要炎癥分子時，并未出現(xiàn)類似帕金森病的癥狀，這表明，在基因上易患帕金森病的動物中，無論是處于壓力環(huán)境，還是線粒體 DNA 故障，都有可能誘發(fā)帕金森病的炎癥。
雖然還需要更多的工作來確定是否人類也會發(fā)生類似的進(jìn)化過程，但有很多證據(jù)表明，不能保持健康的線粒體是導(dǎo)致帕金森病發(fā)展的早期病理事件之一。
越來越多的證據(jù)表明線粒體 DNA 釋放泄露是個壞消息，部分專家開始關(guān)注分析其中的原因，可能有許多過程在發(fā)揮作用，其中一種情況是，隨著時間的推移，線粒體會持續(xù)釋放低水平 DNA，當(dāng)遺傳物質(zhì)或者環(huán)境因素加劇時，這種積累效應(yīng)可能達(dá)到疾病發(fā)生的閾值。
心理壓力可能是其中一個因素，在 2019 年的一項研究中，在一項簡短的公開演講任務(wù)結(jié)束后，參與者被要求就所謂的行為進(jìn)行自我辯護(hù)，結(jié)果顯示血液中自由漂浮的線粒體 DNA 指數(shù)上升，這表明線粒體已排出了它們的遺傳物質(zhì)。
這種線粒體損傷和 DNA 釋放可能會導(dǎo)致人類患病，即使在沒有被病毒感染的情況下，炎癥似乎也發(fā)揮了作用，例如：癌癥、自身免疫疾病和神經(jīng)退行性疾病。
科學(xué)家還懷疑，線粒體誘發(fā)的炎癥可能是衰老自身的一個關(guān)鍵驅(qū)動因素，在近期一項研究中，經(jīng)過基因改良，具有不穩(wěn)定線粒體 DNA 的老鼠衰老更快，與同齡老鼠相比，基因改良老鼠出現(xiàn)了毛發(fā)和骨質(zhì)流失，以及過早死亡等問題。消除由線粒體 DNA 激活的免疫系統(tǒng)元素逆轉(zhuǎn)了這一過程，將動物壽命延長大約 40 天。如果未來研究證實了這一點，至少對老鼠而言，衰老在一定程度上由線粒體損傷引起的。
多用途線粒體
細(xì)胞具有幾種質(zhì)量控制機(jī)制來清除功能失調(diào)的線粒體。其中一個重要的機(jī)制涉及到 Parkin 和 PINK1 蛋白。當(dāng)線粒體受損時，PINK1 和 Parkin 蛋白會招募吞噬體，吞噬細(xì)胞器并開始降解它。當(dāng)這種質(zhì)量控制系統(tǒng)失效時，受損的線粒體 DNA (mtDNA) 就會從線粒體中逸出。一旦釋放，mtDNA 片段可以激活諸如 cGas-STING 或炎癥小體等分子，這兩種分子都能從病毒和其他入侵者那里感應(yīng)到外來 DNA。這反過來會增加細(xì)胞因子的產(chǎn)生并引起炎癥。
線粒體還具有其他功能，有助于維持健康的大腦功能，或者當(dāng)它們出錯時引發(fā)的問題，例如：線粒體將幫助控制細(xì)胞代謝中潛在的有毒副產(chǎn)品活性氧和應(yīng)激激素（例如皮質(zhì)醇）的合成平衡。線粒體也是處于高度動態(tài)，通過信號分子和物理連接的相互溝通，它們不斷地經(jīng)歷裂變，即一個大的線粒體分裂成兩個小的線粒體，當(dāng)它們結(jié)合時，就會發(fā)生融合。這些持續(xù)的互動也可能影響大腦功能和行為，研究人員才剛剛開始意識到這一點。
瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院行為神經(jīng)科學(xué)家卡門?桑迪及研究團(tuán)隊分析了具有高度類似焦慮行為的老鼠的線粒體，老鼠的焦慮行為包括：不愿意在開闊區(qū)域呆一段時間，他們發(fā)現(xiàn)，與焦慮程度較低的動物相比，老鼠大腦伏隔核（大腦中涉及處理獎賞的區(qū)域）神經(jīng)元中的線粒體生成三磷酸腺苷的能力較差。同時，高度焦慮動物還表現(xiàn)出“融合酶”指數(shù)較低，這種酶使線粒體能夠在需要的時候結(jié)合和混合自身物質(zhì)相互維持，研究人員稱，增大“融合酶”指數(shù)，不僅能恢復(fù)線粒體功能，還能有效減少動物的焦慮行為。
該發(fā)現(xiàn)給科學(xué)家?guī)砹讼Ｍ?，也許未來有一天能夠開發(fā)出針對線粒體的大腦疾病治療方法，例如：最新開始一項臨床試驗，研究營養(yǎng)補充劑是否能逆轉(zhuǎn)研究人員在自閉癥兒童患者身上發(fā)現(xiàn)的線粒體異常。研究人員現(xiàn)已知道許多有助于提高線粒體功能的潛在治療方法 —— 從藥物治療行為干預(yù)，例如：鍛煉身體。
測試這些干預(yù)措施需要一定時間，目前科學(xué)家致力于揭曉線粒體在大腦中所具有的多種功能，該工作主要部分仍處于初級階段，但來自包括神經(jīng)科學(xué)、免疫學(xué)和心理學(xué)在內(nèi)的多個學(xué)科證據(jù)讓科學(xué)家感到興奮不已，對于線粒體的新發(fā)現(xiàn)還有更大的空間。
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