AI 又立功了。這次，來自芬蘭赫爾辛基大學的最新研究借助機器學習，破解了人類基因調控背后的“語法”。而在此之前，科學家僅僅是知道 DNA 可以決定基因在某時某處進行表達，現(xiàn)在終于對它背后的邏輯有了深刻的理解。
這項成果將給癌癥和遺傳病研究帶來新啟發(fā)，現(xiàn)已登上 Nature 子刊 （自然?遺傳學）。
破解基因調控背后的“語法”
正式開始之前，先來一點背景知識。基因調控（Gene regulation）是控制細胞內基因活性的重要過程，不正確的調控會導致疾病產(chǎn)生，比如癌癥。
人類基因組的 DNA 包含為蛋白質編碼的基因，這些蛋白質序列可賦予肌肉細胞力量，賦予腦細胞處理信息的能力等。DNA 中還包含調控基因的元素，決定基因何時何地表達，比如確保肌肉基因只在肌肉里表達，大腦基因在大腦中表達。
我們一直對決定基因調控的編碼邏輯知之甚少，這是因為：雖然人類基因組包含近 30 億個堿基對，但基因組序列（genomic sequence）太短，無法用來學習背后的邏輯。
現(xiàn)在，芬蘭科學院腫瘤遺傳學高級研究中心的科學家們，采用了一種創(chuàng)新方法 —— 不使用自然基因組序列，而是將隨機合成的 DNA 序列引入人類細胞。
這些細胞讀取新的 DNA 后，突出顯出作為活性調控元素（active regulatory elements）的序列。這些序列就是要研究的對象。
作者介紹，它們的空間加起來是整個人類基因組的 100 倍。有了足夠規(guī)模的數(shù)據(jù)集，就可以利用機器學習進行數(shù)據(jù)分析了。
都有哪些發(fā)現(xiàn)？
我們知道，基因表達受可結合 DNA 的轉錄因子（ 一種蛋白質的總稱）調控。這個機器學習模型則顯示，單個轉錄因子以“加性”方式參與基因調控，且語法較弱（with weak grammar）。
在兩個主要調控元件 —— 增強子（增強轉錄作用）和啟動子（定義轉錄的起始）之中，增強子會以一種不在轉錄因子之間產(chǎn)生相互作用的機制增加啟動子的表達。
隨后，研究人員比較了三種不同的人類細胞：結腸癌細胞、肝癌細胞以及來自視網(wǎng)膜的正常細胞。他們發(fā)現(xiàn)只有少數(shù)轉錄因子在細胞中保持高度活性，但它們的活性與細胞類型無關，在哪里都是相似的。
這一結果表明，人類細胞中的基因調控元件可以根據(jù)染色質環(huán)境（context）分為兩種：要么位于 DNA 密集的封閉染色質區(qū)域，要么位于 DNA 沒有緊密圍繞組蛋白的更開放的染色質環(huán)境中。
染色質和染色體是同一種物質的兩種形態(tài)。染色質是伸展的狀態(tài)。有利于 DNA 信息的表達。傳統(tǒng)觀點則認為，活性調控元件只位于開放的染色質區(qū)域內，在這里轉錄因子很容易接觸到 DNA。
因此，在封閉染色質區(qū)域內發(fā)現(xiàn)起作用的活性調節(jié)元件是該研究的核心新觀察結果之一。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了依賴于染色質的調控元件。
這些元件在基因組中的正常位點具有活性，但如果將它們從原始位置移出并轉移到另一個基因附近，它們的活性就會大大降低。
論文地址：
https://www.nature.com/articles/s41588-021-01009-4
參考鏈接：
https://phys.org/news/2022-02-uncovers-grammar-human-gene.html
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