“老嘍，記不住嘍?！?/p>
隨著年齡的不斷增長，不少人都會發(fā)出這樣的感嘆 —— 記憶力逐漸下降。那么是否存在一種方法，可以讓這種自然現(xiàn)象“逆天改命”呢？
Nature 說：有的。
斯坦福大學(xué)在 Nature 最新發(fā)表的一項研究發(fā)現(xiàn)：
將年輕小鼠的腦脊液（CSF）注射到老年小鼠的大腦中，它的記憶力居然提升了！
具體來說，40% 的老年小鼠在植入“小鮮肉”們的腦脊液幾周后，還能回想起之前體驗過的應(yīng)激實驗。
相比之下的對照組，那一波老年小鼠的這個數(shù)據(jù)僅為 18%。
（這過程，頗有一種“吸星大法”的感覺了）
研究人員認(rèn)為，這種直接灌注年輕腦脊液的方法，能提高老年小鼠神經(jīng)元的傳導(dǎo)性，從而改善記憶的形成和回憶過程。
對此，波士頓兒童醫(yī)院專家、哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)家 Maria Lehtinen 表示：
這是第一個證明注射腦脊液能真正改善認(rèn)知功能的研究，所以這項研究是一個里程碑。
它所開辟的新方向令人非常興奮，我們可以將腦脊液作為一種治療方法來應(yīng)對各種疾病。
也有網(wǎng)友認(rèn)為，這將是“阿茲海默癥的希望”。
“吸”年輕的腦脊液，大腦“返老還童”
不難看出，在斯坦福這次的研究中，腦脊液是佩戴主角光環(huán)的關(guān)鍵點。
它是一種無色透明的液體，主要存在于我們的腦室和蛛網(wǎng)膜下腔：
腦脊液包圍并支持著整個腦及脊髓，對外傷起一定的保護(hù)作用；還起著身體其它部位淋巴液所起的作用 —— 清除代謝產(chǎn)物及炎性滲出物。
研究人員就是基于此，展開了讓衰老大腦“返老還童”的實驗。
首先登場的是“老年團(tuán)”——18 只 20 個月大的小鼠。
團(tuán)隊先給每一個“老年團(tuán)”成員的腳上來 3 次輕微的電擊，電擊的同時還會伴隨幾次閃光和聲音。這樣做的目的，是讓它們能夠形成一段特殊的記憶，也就是電擊的痛覺和外界刺激（閃光、聲音）建立聯(lián)系。
然后登場的是“小鮮肉團(tuán)”—— 年僅 10 周大的小鼠。研究人員將“小鮮肉”們麻醉過后，從它們的大腦中提取腦脊液，一次大約 10 微升，這個容量大概是一滴血的十分之一。
當(dāng)團(tuán)隊收集夠了大約 90 微升的腦脊液后，便把它們放到一個特定的容器中，并且植入到 8 只“老年團(tuán)”小鼠的后背。
容器中“小鮮肉”的腦脊液，會在 7 天時間里，會通過一個小管慢慢進(jìn)入到“老年團(tuán)”小鼠的大腦中。
而另外 10 只“老年團(tuán)”小鼠作為對照組，則是在相同實驗條件下，注入人工腦脊液。接下來，就是見證奇跡的時刻。
再過了 12 天（距接受刺激記憶三周）之后，研究人員讓“老年團(tuán)”再次去面對外部刺激。也就是當(dāng)時電擊時所伴隨的閃光和聲音，以此來觀察它們是否會想起那段“痛的記憶”。
結(jié)果顯示，近 40%“吸”了年輕腦脊液的老年小鼠，在受到外部刺激時會出現(xiàn)恐懼等應(yīng)激反應(yīng)。
與之相反的是，在注入人工腦脊液的老年小鼠中，僅有 18% 會產(chǎn)生“痛的記憶”。
因此，研究人員認(rèn)為，年輕的腦脊液會可以恢復(fù)一些衰老大腦的能力。正如這項研究的合著者、斯坦福大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家 Tony Wyss-Coray 所說：
這項研究更廣泛的含義是，衰老的大腦仍然是可塑的，并且有辦法改善它們的功能。
為什么會這樣？
為了探尋為什么年輕腦脊液會影響記憶力，研究人員對老年小鼠的海馬體進(jìn)行了分析。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在注射年輕腦脊液 6 天后，老年小鼠海馬體中的少突膠質(zhì)細(xì)胞 （Oligodendrocyte）基因表達(dá)明顯增加。
少突膠質(zhì)細(xì)胞是一種會在神經(jīng)元末梢產(chǎn)生髓鞘的細(xì)胞。產(chǎn)生的髓鞘富含脂肪和蛋白質(zhì)，可以將神經(jīng)元軸突包裹起來。
簡單來說，它可以類比為電線外部的絕緣層。
作用也與之相似，主要是為了保證內(nèi)部神經(jīng)元之間的信息傳輸更加通暢。
更進(jìn)一步來看，少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的增殖與少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞（OPC）有關(guān)。
研究人員發(fā)現(xiàn)，注入年輕腦脊液后，老年小鼠海馬體中的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞增加了 1 倍多。在細(xì)胞增多 3 周后，髓鞘也隨之增加。
這表明，年輕腦脊液是通過調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞來改善老年小鼠記憶力的。
▲ OPC 定量分析及實驗圖片（f 中箭頭所指為增殖的 OPC）
（YM-CSF 代表注入年輕腦脊液組，aCSF 為對照）
為了明確背后機(jī)制，團(tuán)隊進(jìn)一步研究了被年輕小鼠腦脊液激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。
結(jié)果表明，在注入年輕腦脊液后，基因表達(dá)中增量最明顯的是血清應(yīng)答因子（SRF），它編碼一種啟動細(xì)胞增殖和分化的轉(zhuǎn)錄因子。
通過在培養(yǎng)皿中將年輕腦脊液注入到 OPC 中，研究人員發(fā)現(xiàn) 6 小時后，SRF 表達(dá)恢復(fù)到基線水平，與細(xì)胞周期和增殖相關(guān)的下游靶點發(fā)生上調(diào)。
由此，實驗證明年輕腦脊液激活了老年小鼠體內(nèi)的 SRF 通道。
與此同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞生長因子 FGF17 是 SRF 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的候選因子。
在向普通老年小鼠腦脊液中加入 FGF17 后，發(fā)現(xiàn)它能誘導(dǎo) OPC 增殖，小鼠的記憶也會有所改善。并且在用年輕腦脊液處理過的 OPC 中，加入 FGF17 的抑制劑時，OPC 增殖也會受到影響。
以上多種實驗均指出，F(xiàn)GF17 是在衰老的大腦中恢復(fù)少突膠質(zhì)細(xì)胞功能的關(guān)鍵靶點。
波士頓兒童醫(yī)院的專家 Miriam Zawadzki 和 Maria K. Lehtinen 在《Nature》發(fā)文點評了這項研究。
他們表示，這項研究對在腦脊液中加入藥物治療疾病有所啟發(fā)，尤其是治療衰老引起的疾病。
為讓大腦“重返青春”，科學(xué)家們腦洞大開
此項研究由 Wyss-Coray 教授領(lǐng)銜。
他是斯坦福大學(xué)神經(jīng)科學(xué)方面的專家，1992 年博士畢業(yè)于瑞士伯尼爾大學(xué)免疫學(xué)。他領(lǐng)導(dǎo)實驗室的研究方向主要有大腦老化、神經(jīng)退化，重點關(guān)注與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降、阿爾茲海默癥問題。
此前，他們曾發(fā)現(xiàn)將年輕小鼠的血液輸送給老年小鼠后，后者的大腦會恢復(fù)活力，這項研究曾登上《Nature Medicine》。并找到了其中發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白 VCAM1，如果阻斷 VCAM1 的表達(dá)，就能讓老年小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力有所恢復(fù)。
后面，Wyss-Coray 教授還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，人類臍帶血也能讓老年小鼠的大腦“重返青春”。
當(dāng)然，除了 Wyss-Coray 教授團(tuán)隊，全球還有不少科學(xué)家都在讓大腦“重返青春”這件事兒上，腦洞大開。去年，《Nature Aging》上一篇研究表明，移植糞便里的菌群，也能讓衰老大腦逆轉(zhuǎn)。
來自艾爾蘭科克大學(xué)的研究人員表示，通過把年輕小鼠糞便中濾出的微生物，飼管喂給老年小鼠后，老年小鼠隨衰老而出現(xiàn)的一些免疫變化發(fā)生了逆轉(zhuǎn)。
這些變化包括外周血液中免疫細(xì)胞的增多，以及海馬體中的小膠質(zhì)細(xì)胞回到了年輕時的形態(tài)。
另一邊，波士頓大學(xué)的科學(xué)家則招募了年輕人、老年人各 42 名進(jìn)行試驗。他們發(fā)現(xiàn)，短暫的腦部電刺激或可逆轉(zhuǎn)老年人大腦中由衰老造成的一部分影響。
One More Thing
值得一提的是，Wyss-Coray 教授的相關(guān)研究，啟發(fā)了此前備受爭議的人類換血試驗。也就是那場著名的“硅谷富豪換血”。
2016 年，由美國公司 Ambrosia 主導(dǎo)，全世界首個利用年輕人的血液“治療”衰老的臨床試驗開展。Ambrosia 聯(lián)合創(chuàng)始人 Karmazin 表示，他正是被 Wyss-Coray 教授的研究所啟發(fā)，才發(fā)起了這項臨床試驗。
據(jù)報道，當(dāng)時這項研究共招募了 600 名 35 歲以上的志愿者，研究人員將在 2 天內(nèi)給每名志愿者輸入 1.5 升健康年輕人的血液。前來參加試驗的志愿者，每人還需支付高達(dá) 8000 美元的相關(guān)費用…… 顯然是富人的游戲了。
當(dāng)時爆料美國著名企業(yè)家與風(fēng)險資本家、PayPal 聯(lián)合創(chuàng)始人彼得?蒂爾（Peter Thiel）對此事表現(xiàn)出極大的興趣。
不過話說回來，這類“返老還童”的研究的確在推進(jìn)過程中，的確更容易引發(fā)倫理方面的討論。
對此，你怎么看呢？
論文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04722-0
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