2006 年在 Nature 上發(fā)表的開山之作，如今被曝造假！
Science 最新專題報(bào)告披露，論文實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在篡改痕跡。其最壞的影響是，它將誤導(dǎo)本世紀(jì)以來(lái)該領(lǐng)域研究長(zhǎng)達(dá) 16 年。
這篇論文直接證明了阿爾茲海默癥研究一個(gè)重要假說(shuō)，時(shí)至今日，被引用數(shù)已超過(guò) 2300 次。
而它的直接受益者 —— 第一作者，之后更是獲得巨額支持：4 年間獲 77.4 萬(wàn)美元經(jīng)費(fèi)，以及 700 萬(wàn)美元的補(bǔ)助，累計(jì) 5200 多萬(wàn)元經(jīng)費(fèi)。
消息一出，瞬間引起了軒然大波：震撼全 Science 了。
還有人擔(dān)心這么大的“學(xué)術(shù)爆雷”，會(huì)影響到那些相關(guān)領(lǐng)域的學(xué)生畢不了業(yè)。
不過(guò)還少不了一群看熱鬧不嫌事兒大的網(wǎng)友：Science 和 Nature 打起來(lái)呀！
那么 Cell 恐怕是在吃瓜席第一位了。（Doge）
不過(guò)這里還是要為 Science 說(shuō)句“公道話”，因?yàn)樗麄冞€發(fā)現(xiàn)當(dāng)事方一作還有 20 多篇論文存在數(shù)據(jù)造假的情況，并不單指 Nature 一篇。
論文實(shí)驗(yàn)圖有被篡改痕跡
此次涉及到的核心論文，2006 年在 Nature 上發(fā)表。
論文提出，一種特定的 β-淀粉樣蛋白寡聚體 Aβ*56 會(huì)損傷大腦記憶，或許會(huì)是誘導(dǎo)阿爾茲海默癥的關(guān)鍵物質(zhì)。
研究人員表示，他們?cè)谵D(zhuǎn)基因小鼠身上發(fā)現(xiàn)了這種物質(zhì)，并將它提取純化、注射到了年輕健康小鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示小鼠記憶力功能出現(xiàn)下降。
當(dāng)年，這一物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，為淀粉樣蛋白假說(shuō)提供了有力證據(jù)。
該假說(shuō)提出，在阿爾茲海默癥患者的大腦內(nèi)，淀粉樣蛋白（Aβ）聚集后形成的寡聚體會(huì)形成斑塊，從而導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)、神經(jīng)元丟失等。
但從如今的調(diào)查結(jié)果來(lái)看，這篇論文中關(guān)于 Aβ56 實(shí)驗(yàn)結(jié)果的 * 關(guān)鍵結(jié)果圖有重大造假嫌疑 ——
實(shí)驗(yàn)結(jié)果中竟然出現(xiàn)了幾乎完全一致的條帶。
針對(duì)圖中紅框圈出的部分，調(diào)查人員計(jì)算兩行條帶合并波段之間的關(guān)系強(qiáng)度，結(jié)果顯示其相關(guān)性達(dá) 0.98（1 代表完全一致），“幾乎不可能是自然發(fā)生的事件”。
在論文中，作者正是通過(guò)這張結(jié)果圖論證，隨著老年癡呆小鼠年齡的增加，其體內(nèi) Aβ*56 的水平也在增加。
分子生物學(xué)家、知名學(xué)術(shù)打假人 Elisabeth Bik 表示，可能最初實(shí)驗(yàn)時(shí)作者并沒(méi)有獲得預(yù)期結(jié)果，所以把數(shù)據(jù)篡改成了更符合假設(shè)的情況。這就更進(jìn)一步加深了學(xué)界對(duì)于 Aβ*56 的懷疑。
要知道，在過(guò)去十余年中，不少專家都在質(zhì)疑純化 Aβ*56 研究的真實(shí)性。
美國(guó)肯塔基大學(xué)阿爾茲海默病專家 Donna Wilcock 表示，這種寡聚體的性質(zhì)非常不穩(wěn)定，會(huì)自發(fā)轉(zhuǎn)化成其他類型寡聚體，提純的樣品中很可能是混合物。這就導(dǎo)致無(wú)法將記憶力下降的癥狀，完全歸結(jié)到 Aβ*56 上。
此前學(xué)界甚至都在懷疑，Aβ*56 是否真的存在。不少實(shí)驗(yàn)室此前都想提取 Aβ*56，但鮮有成功。
2008 年，淀粉樣蛋白假說(shuō)的支持者、阿爾茲海默癥知名醫(yī)生 Dennis Selkoe 也先后在 2 篇論文中提到，他沒(méi)有在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn) Aβ*56。
如今輪到 Science 出面，不單是實(shí)驗(yàn)成果無(wú)法復(fù)現(xiàn)，更牽扯到這個(gè)“巨人的肩膀”可能不復(fù)存在。
可能誤導(dǎo)全球研究 16 年
前面提到，這篇“開山之作”直接驗(yàn)證了淀粉樣蛋白假說(shuō)。至此之后，學(xué)界產(chǎn)業(yè)界開始豪擲重金押注于此。
據(jù) Science 消息，當(dāng)時(shí) NIH（美國(guó)衛(wèi)生研究院）對(duì)「淀粉樣蛋白、寡聚物和阿爾茨海默病」的支持，從 0 上升到去年的 2.87 億美元，折合人民幣 18 億元。
而在今年，NIH 在淀粉樣蛋白的項(xiàng)目上花費(fèi)了約 16 億美元（約合 108.14 億人民幣）。這個(gè)數(shù)額，直接占到阿爾茲海默癥研究總資金的一半。
這當(dāng)中還不計(jì)科學(xué)家在這一領(lǐng)域上貢獻(xiàn)的想法和思考。過(guò)去十多年中，有研究者曾嘗試通過(guò)降低淀粉樣蛋白來(lái)治療阿爾茲海默癥。不過(guò)據(jù)《認(rèn)知心理學(xué)》書中描述：
他們的嘗試就像坐過(guò)山車一樣：在動(dòng)物模型中證明有效的治療方法到人類患者中卻是無(wú)效的。
▲ 圖源：知乎網(wǎng)友 @江雪晴 Cherry
在諾獎(jiǎng)得主、斯坦福神經(jīng)科學(xué)家 Thomas Südhof 看來(lái)，這是最直接、最明顯的損害了。
知乎網(wǎng)友 @君子朝歌認(rèn)為，此次造假讓阿爾茲海默癥研究領(lǐng)域退回到 10 年前，學(xué)術(shù)再次分為神經(jīng)免疫假說(shuō)、炎癥假說(shuō)和淀粉蛋白變性假說(shuō)。
另外，還表示淀粉樣蛋白的假說(shuō)仍然不能被證偽，被實(shí)錘的是淀粉樣蛋白的一種亞型“Aβ*56”
而對(duì)于產(chǎn)業(yè)界來(lái)說(shuō)，諸多制藥公司都基于這一假說(shuō)開發(fā)過(guò)藥物。要知道，新藥研發(fā)成本高，周期長(zhǎng)而若是藥物無(wú)法證明有效，一切流程都顯得毫無(wú)意義。
值得一提的是，本次調(diào)查的發(fā)動(dòng)者，正是源于一次對(duì)藥物研究的質(zhì)疑。
來(lái)自范德堡大學(xué)的大哥 Matthew Schrag，此前因批評(píng)過(guò)一款 FDA 批準(zhǔn)的 Aβ 抗藥物而聲名狼藉，他找到了一名志同道合的律師。
這名律師正調(diào)查一種正在臨床試驗(yàn)的藥物 Simufilam，開發(fā)商聲稱，藥物能改善認(rèn)知能力，通過(guò)修復(fù)一種可阻斷 Aβ 沉積的蛋白質(zhì)。而他們懷疑，這背后的研究存在欺詐性，于是乎利用現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)知識(shí)儲(chǔ)備展開了調(diào)查。
不過(guò)也有網(wǎng)友認(rèn)為，此次造假并沒(méi)有太大的影響，業(yè)界目前比較認(rèn)可的是 Aβ*42 與阿爾茲海默癥的關(guān)系。
哈佛大學(xué)神經(jīng)學(xué)家表示，雖然 Aβ*56 結(jié)果存疑，但希望大家不要對(duì)淀粉樣蛋白假說(shuō)完全放棄。不過(guò)他也提到，如果現(xiàn)在幾個(gè)臨床藥物實(shí)驗(yàn)都失敗了，這一假說(shuō)可能會(huì)被雪藏。
目前，Nature 已經(jīng)發(fā)布聲明，開始對(duì)這篇論文進(jìn)行調(diào)查。研究團(tuán)隊(duì)所屬學(xué)校明尼蘇達(dá)大學(xué)的一位發(fā)言人表示，學(xué)校也在審查此事。
值得一提的是，論文一作西爾萬(wàn)?列斯納（Sylvain Lesné）在這輪學(xué)術(shù)打假中，被發(fā)現(xiàn)了大約有 20 篇文章有造假嫌疑。其中有 10 篇和 Aβ*56 有關(guān)。
調(diào)查結(jié)果表明，這些論文中至少有 12 張實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖片有重大造假嫌疑。
阿爾茲海默癥領(lǐng)域知名醫(yī)生丹尼斯?賽爾克直言：
我認(rèn)為（這些圖片）除了人為操縱外，沒(méi)有任何其他合理解釋。
與此同時(shí)，還有學(xué)者還透露，自己在過(guò)去和 Sylvain Lesné 的一次合作中發(fā)現(xiàn)他提供的圖像非?？梢桑谑且髮W(xué)生復(fù)現(xiàn)這一實(shí)驗(yàn)，但最后都失敗了。之后，他對(duì)西爾萬(wàn)提出質(zhì)疑，對(duì)方堅(jiān)決否認(rèn)。
最終，這篇合著的論文在發(fā)表前被撤回，這位學(xué)者也和西爾萬(wàn)斷交。
通訊作者：我對(duì) Aβ*56 仍有信心
據(jù) Science 方面透露，該論文的通訊作者華人科學(xué)家凱倫?阿西婭（Karen Ashe）拒絕接受采訪。但她在回復(fù)郵件中表示，自己仍然對(duì) Aβ*56 有信心，并表示自己還在研究 Aβ 寡聚體結(jié)構(gòu)的相關(guān)內(nèi)容。
與此同時(shí)，她認(rèn)為 Science 的調(diào)查夸大和歪曲了這篇論文對(duì)學(xué)術(shù)界的影響。
我花了幾十年來(lái)研究阿爾茨海默癥，但是卻發(fā)現(xiàn)我的一位同事篡改了圖像，誤導(dǎo)了我和整個(gè)學(xué)術(shù)界。
更讓人痛心的是，一家如此權(quán)威的科學(xué)期刊，還公然歪曲我的研究成果。
阿西婭是明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)教授，同時(shí)還是該學(xué)校阿爾茲海默癥研究實(shí)驗(yàn)室主任。
實(shí)際上，當(dāng)年因?yàn)檫@項(xiàng)研究，阿西婭拿到了不少阿爾茲海默癥領(lǐng)域的大獎(jiǎng)。在論文發(fā)表僅兩周后，她就獲得了獎(jiǎng)金高達(dá) 10 萬(wàn)美元的 Potamkin Prize。之后還獲得了提供 5 萬(wàn)美金獎(jiǎng)勵(lì) + 20 萬(wàn)美元研究基金的大都會(huì)人壽基金會(huì)阿爾茲海默病醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。
據(jù)悉，阿西婭從美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院（NIH）已經(jīng)獲得了超過(guò) 2800 萬(wàn)美金（折合人民幣約 1.8 億）資助。
另一邊，該論文一作西爾萬(wàn)（Sylvain Lesné）也因此這項(xiàng)成果而名聲大噪。
2009 年，他在明尼蘇達(dá)大學(xué)成立了一個(gè)由 NIH 提供資金支持的實(shí)驗(yàn)室。2008-2012 年期間，他從 NHS 獲得了 77 萬(wàn)多美元的資金支持用來(lái)研究 Aβ*56，同時(shí)還有 700 多萬(wàn)美金用來(lái)研究阿爾茨海默癥的相關(guān)問(wèn)題。2020 年，他還成為了明尼蘇達(dá)大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究生項(xiàng)目的主導(dǎo)人。
目前，西爾萬(wàn)還沒(méi)有對(duì)外界進(jìn)行任何回復(fù)，相關(guān)調(diào)查還在繼續(xù)。
參考鏈接：
[1]https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease
[2]https://www.startribune.com/senior-university-of-minnesota-scientist-responds-to-fraud-allegations-in-alzheimers-research/600192351/?refresh=true
[3]https://www.zhihu.com/question/544750364
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