DeepMind 近日公布了 AlphaFold 的最新進(jìn)展：已預(yù)測(cè)出超過(guò) 100 萬(wàn)個(gè)物種的 2.14 億個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，幾乎涵蓋了地球上所有已知蛋白質(zhì)，再次刷新了我們對(duì)它的期待。
AlphaFold 2 橫空出世時(shí)的熱烈場(chǎng)景重現(xiàn)，再次在國(guó)內(nèi)外的社交媒體上引發(fā)熱議。但作為“圈內(nèi)人”的生命科學(xué)領(lǐng)域研究者們，對(duì) AlphaFold 此次公布的成果卻褒貶不一。
此前潘毅、周耀旗、許東等幾位生物信息學(xué)領(lǐng)域的學(xué)者曾表示：AlphaFold 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)此次更新的海量數(shù)據(jù)中存在著部分結(jié)果結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、不能應(yīng)用于研究中等問(wèn)題。
加拿大蒙特利爾大學(xué) MILA 實(shí)驗(yàn)室唐建教授也向醫(yī)健 AI 掘金志表示，AlphaFold 預(yù)測(cè)出的蛋白質(zhì)對(duì)藥物研發(fā)的影響有限。
近期，美國(guó)一位制藥行業(yè)的資深專家 Derek Lowe 博士發(fā)文，對(duì)外界尤其是媒體熱捧的 AlphaFold 進(jìn)行了一番吐槽。
Derek Lowe 博士畢業(yè)于杜克大學(xué)，在大型制藥公司工作了三十余年，從事治療精神分裂癥、阿爾茨海默氏癥、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥和其他疾病的藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目。
▲ Derek Lowe
上周，Derek Lowe 在英國(guó)皇家化學(xué)學(xué)會(huì) (Royal Society of Chemistry）的網(wǎng)站上發(fā)布了一篇文章。他旗幟鮮明地指出：AlphaFold 不會(huì)帶來(lái)藥物研發(fā)領(lǐng)域的革新。
以下為 Derek Lowe 的文章，雷峰網(wǎng)做了不改變?cè)獾恼怼?/p>
長(zhǎng)期以來(lái)，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)一直被認(rèn)為是計(jì)算生物學(xué)中最困難的問(wèn)題之一。
但是在過(guò)去的一兩年中，AlphaFold 在這方面的工作上取得了顯著的進(jìn)步，預(yù)測(cè)出絕大部分人體蛋白質(zhì)的組織結(jié)構(gòu)。
如果放在十年前，這樣的成果就像科幻故事一樣。
我并不想否認(rèn) AlphaFold 取得的成果，但是一些新聞報(bào)道錯(cuò)誤地理解了 AlphaFold 這一成果的意義。
我們并沒(méi)有在理解“蛋白質(zhì)為什么會(huì)這樣折疊”方面取得巨大飛躍。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)通常情況下以線圈、環(huán)或片狀的形態(tài)存在，但為什么不繼續(xù)深入其中進(jìn)行研究？
如果只在目前的層面上進(jìn)行研究，將無(wú)法發(fā)現(xiàn)許多隱秘的答案。
我們?cè)缇蛽碛谐汕先f(wàn)的新蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)結(jié)果，絕大部分是正確的。而且，盡管有一些例外，它們似乎確實(shí)大部分是正確的。
AlphaFold 的算法在面對(duì)無(wú)序的蛋白質(zhì)區(qū)域時(shí)會(huì)無(wú)法正常工作，AlphaFold 的整個(gè)計(jì)算技術(shù)都建立在尋找已知結(jié)構(gòu)的類比上，在沒(méi)有可比較結(jié)構(gòu)的情況下，AlphaFold 也無(wú)計(jì)可施。
一部分無(wú)序的蛋白質(zhì)在各種蛋白質(zhì)的影響下能夠進(jìn)行有序排列，但也有一部分蛋白質(zhì)在任何條件下都從未出現(xiàn)過(guò)有序的結(jié)構(gòu)。
當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)無(wú)法形成有序結(jié)構(gòu)的時(shí)候，就超出了 AlphaFold 的計(jì)算能力。
▼ AlphaFold 提供了其結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的置信度。深藍(lán)色結(jié)構(gòu)的置信度更高，而黃色和橙色結(jié)構(gòu)的置信度較低
需要強(qiáng)調(diào)的是，通過(guò) AlphaFold，我們得到的是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)，而非真正的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。
AlphaFold 是很實(shí)用的蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)方法，但通過(guò) X 射線、核磁共振或冷凍電鏡等方式獲取蛋白質(zhì)的實(shí)際數(shù)據(jù)，才是確定其準(zhǔn)確性的唯一方法。
但由于構(gòu)象的靈活性，即使是實(shí)際數(shù)據(jù)也無(wú)法完全代表其準(zhǔn)確性。這正是媒體報(bào)道中夸大 AlphaFold 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)藥物研發(fā)影響的地方。
在小分子配體的存在下，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生變化和滑動(dòng)，有時(shí)細(xì)微有時(shí)劇烈，但 AlphaFold 還無(wú)法預(yù)測(cè)這些變化。
也許最終能夠找到這些問(wèn)題的算法解決方案，但到目前為止，還沒(méi)有足夠多能夠與小分子配體結(jié)合蛋白結(jié)構(gòu)。我們需要的數(shù)量非常多。
有大約 20 種不同的蛋白質(zhì)側(cè)鏈需要考慮，但小分子結(jié)構(gòu)的數(shù)量如此巨大，相比之下幾乎是無(wú)限的。
還有一點(diǎn)，聽(tīng)起來(lái)很刺耳（盡管這是真的）：在藥物研發(fā)的過(guò)程中，對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的了解，鮮少影響研發(fā)進(jìn)度。
因?yàn)檠芯空邆兺ǔＴ谑褂眉兊鞍谆蚧罴?xì)胞進(jìn)行檢測(cè)的基礎(chǔ)上運(yùn)行項(xiàng)目。檢測(cè)數(shù)據(jù)則代表著化合物是否符合研究者的要求，以及是否隨著新化合物制造而表現(xiàn)更好。
蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)可能會(huì)對(duì)研究者們下一步制造什么化合物有所啟發(fā)，但也可能沒(méi)有任何幫助。
歸根結(jié)底，來(lái)自真實(shí)生物系統(tǒng)的真實(shí)數(shù)字才是最重要的。隨著藥物研發(fā)項(xiàng)目的進(jìn)行，這些數(shù)字涵蓋了藥代動(dòng)力學(xué)、新陳代謝和毒理學(xué)的檢測(cè)，這些都無(wú)法真正從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)水平上處理。
激流之后往往才是最終的瀑布。
新藥在最后的臨床環(huán)節(jié)失敗，往往是因?yàn)槲覀冞x擇了錯(cuò)誤的靶點(diǎn)或其他難以預(yù)料的原因。而蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)對(duì)減輕這兩種風(fēng)險(xiǎn)都無(wú)濟(jì)于事，這就是藥物研發(fā)的臨床失敗率高達(dá) 85% 的原因。
蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的確是一個(gè)非常棘手的問(wèn)題，但藥物研發(fā)中面臨的風(fēng)險(xiǎn)明顯難度更甚。
Derek Lowe 這篇文章發(fā)布后，也引發(fā)了兩派讀者的討論。
支持他的讀者認(rèn)為，在研究中的確應(yīng)該考慮到柔性蛋白質(zhì)的影響，因?yàn)闃?gòu)象狀態(tài)的變化需要逐案理解。蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)-核酸相互作用對(duì)了解該系統(tǒng)也很重要。結(jié)構(gòu)本身無(wú)法解決所有問(wèn)題，在取代實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)之前，人工智能還有一段路要走。
也有讀者不同意 Derek Lowe 的觀點(diǎn)，認(rèn)為“良好的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)將大大加快獲取經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)集的過(guò)程?！?/p>
一位讀者表示，“基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)將是一個(gè)限制因素 —— 在一個(gè)難以獲得結(jié)構(gòu)的環(huán)境中。在一個(gè)有 AlphaFold 的世界中，情況不再如此。此外，可以再次運(yùn)行 AlphaFold，將一個(gè)小分子放入并重新折疊它周圍的蛋白質(zhì)。20 年前，在我攻讀博士學(xué)位期間，我們?cè)?jīng)使用 sybyl 和 autodock 來(lái)做同樣的事情 —— 坦率地說(shuō)，這些軟件工具完全是垃圾。傳統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)就像盲人拄著拐杖一樣顫顫巍巍，通過(guò)基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)，我們現(xiàn)在可以看到。它（AlphaFold）以前不是藥物設(shè)計(jì)的重要組成部分，這一事實(shí)與未來(lái)如何發(fā)現(xiàn)新藥無(wú)關(guān)?！?/p>
有讀者認(rèn)為，基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)活動(dòng)大大有助于降低失敗率。在 AlphaFold 缺乏實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)的情況下與分子動(dòng)力學(xué)模擬等其他計(jì)算方法相結(jié)合，遠(yuǎn)比傳統(tǒng)方法要好得多。
不論國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，學(xué)者們對(duì) AlphaFold 的評(píng)價(jià)均是褒貶不一，對(duì)其在藥物研發(fā)中將產(chǎn)生的影響看法也不盡相同。
Derek Lowe 的這篇文章，代表的是主流或者傳統(tǒng)藥企技術(shù)專家，面對(duì)新技術(shù)時(shí)一種“本能性”的抵觸。
這種現(xiàn)象，和醫(yī)學(xué)影像 AI 出現(xiàn)時(shí)，醫(yī)生對(duì) AI 的吐槽并無(wú)區(qū)別，本質(zhì)上是兩種專業(yè)背景的碰撞和對(duì)抗。但是，現(xiàn)在的放射科醫(yī)生也逐漸接受了 AI 幫他們找肺結(jié)節(jié)。
得到這個(gè)問(wèn)題的答案也很簡(jiǎn)單，從什么角度對(duì) AlphaFold 所代表的深度學(xué)習(xí)技術(shù)進(jìn)行價(jià)值評(píng)估？
AlphaFold 能否為藥物研發(fā)領(lǐng)域帶來(lái)革新性的變化，你會(huì)站在哪一邊？
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