軟萌角色是高手，既做英雄，也做內(nèi)奸 —— 血小板

本文來自微信公眾號：返樸 （ID：fanpu2019），作者：Jon Lieff

原文標題：《軟萌角色竟是高手，既做英雄，也做內(nèi)奸？丨展卷》

本文經(jīng)授權(quán)摘選自《細胞的秘密語言》（北京聯(lián)合出版公司 2022 年 9 月版）。

撰文 | Jon Lieff

翻譯 | 龔銀

科學家驚訝地發(fā)現(xiàn)，沒有細胞核，甚至都算不上是細胞的低等血小板也會與諸多其他細胞進行細致精巧的交流。在有近來的新發(fā)現(xiàn)之前，大家一直認為血小板只是大細胞的組成部分，唯一的作用就是結(jié)塊止血，偶爾還會因結(jié)塊位置出錯而堵塞動脈。由于不慎在心臟、腦血管中形成結(jié)塊，血小板會導致心臟病發(fā)作和卒中。

在發(fā)現(xiàn)血小板與免疫細胞、血管細胞和組織細胞的對話之前，我們甚至很難想象血小板可以像細胞一樣發(fā)揮自己的功能。血小板如何產(chǎn)生信號和受體？如何在沒有細胞核和 DNA 的情況下隨機應變？

答案是，血小板早在脫離母細胞“巨核細胞”這一大骨髓細胞之前就已獲得傍身之計。這些母細胞會為血小板提供由自身 DNA 編碼的全套信使 RNA 分子，以及“核糖體”這種蛋白生產(chǎn)機器。有了這一切支持，血小板便可以自行編制完整的信號和受體信息。

與大多數(shù)免疫細胞在最初應對外敵和傷害時進行的細胞對話一樣，血小板開展的交流也很重要且豐富多樣。血小板信號在抵御微生物時起著關鍵性的作用，而且往往是領著第一批細胞與體內(nèi)微生物交鋒。憑借遍布全身的數(shù)量優(yōu)勢，血小板能夠迅速找到微生物并發(fā)消息給免疫細胞，刺激它們啟動防御機制。在召喚白細胞的同時，血小板會積極加入免疫細胞的行列，與它們一同抗擊感染。血小板會充當 T 細胞的助手，幫它們引導 B 細胞生成更優(yōu)質(zhì)的抗體。

除了發(fā)信號給免疫細胞來抵御外敵并自行對抗微生物，血小板還要解決另一個血流動力學方面的難題，那就是“止血”，這可不像想象的那么簡單。在止血的過程中，血小板還必須同時應對各種組織對血流量的確切需求。血流量過多或過少都會損害組織。如果凝血過度，血塊會遍及整個血液系統(tǒng)，進而同時破壞多個身體區(qū)域。如果凝血不足，組織會失血而亡。

作為損傷的頭號響應者，血小板必須在即刻止血、維持適當血流量的同時，抗擊微生物。組織受損時，微生物會通過創(chuàng)傷或異物等途徑進入組織。組織和血管受損會觸發(fā)多級凝血因子，進而引導血小板通過改變形狀來形成血塊。血小板也會發(fā)信號吸引免疫細胞，讓它們前來修復組織并輔助細胞外可結(jié)痂的支架分子成形?？梢哉f，血小板同時參與了上述所有活動。

近觀血小板

只有哺乳動物才有血小板，其他生物會運用不同的血細胞來完成相同的工作。如前所述，血小板由骨髓中的巨核細胞生成。響應肝臟和腎臟發(fā)出的信號時，巨核細胞的體積會擴大到原來的 20 倍，而后即刻產(chǎn)生成千上萬個血小板。這些血小板可以存活一周左右。血小板的母細胞會從骨髓出發(fā)，到達脾臟后儲存起來以備不時之需。這些細胞會在神經(jīng)元信號的刺激下釋放出來。細胞間廣泛的對話使血小板的供給恰逢所需，但又不至于供大于求。

血小板之所以能夠迅速改變自身的形狀，是因為它們處于皺縮狀態(tài)，有大量額外的細胞膜卷縮成皺褶。其他細胞會向血小板發(fā)消息，告訴它們何時改變形狀。血小板內(nèi)部的支架分子會回應這些消息，長出很多只長長的“手臂”，從血小板軀體上伸展開來。血小板“變形記”分三個階段：長出新的“手臂”，身體舒展開來，中心位置增厚；此時血小板膜結(jié)構(gòu)正下方的“發(fā)電機”可迅速擴大膜表面積，而無須自身延展或添加新材料。之后，血小板的手臂會附著在血管破裂處。接著，多個血小板“手挽著手”，一同形成栓塞結(jié)構(gòu)。

血小板會產(chǎn)生信息和攻擊性分子，再通過包含化學物質(zhì)的囊泡發(fā)送。不過僅在身體由圓形長出“手臂”時，血小板才會使用囊泡來發(fā)送消息。囊泡會攜帶三種信號分子，每種信號分子的作用各不相同：其一用于調(diào)節(jié)血流量；其二用于附著并殺死微生物；其三用于重塑血塊，以便修復受損器官。要殺死微生物，血小板的手臂必須先抓住微生物，然后對其注射囊泡。血小板的受體眾多，能夠感知每一種微生物，而且血小板還能提供殺死每種微生物的特定毒性化合物。

全面進擊微生物

血小板可以感知傷害的種類和確切位置，并迅速抵達那里。由于在數(shù)量上遠超其他血細胞，血小板是最初在癥結(jié)點解決問題時占比最大的參與者，同時它們也在等著更強大的 T 細胞和中性粒細胞趕來支援。發(fā)現(xiàn)微生物后，血小板會改變形狀并釋放攻擊性分子。

為了抗擊微生物，血小板會運用各種技術(shù)手段。遇上難對付的細菌種屬時，血小板會釋放各種各樣的囊泡，一些囊泡含磷酸鹽能量顆粒，另一些則含有可利用這些能量顆粒來攻擊微生物的蛋白質(zhì)。而細菌會利用自身的信號來應對攻擊，這些信號會阻止血小板分泌并分解血小板蛋白。接著，血小板又會分泌一些酶來分解細菌的攻擊性蛋白。這場交鋒戰(zhàn)將以多種形式持續(xù)進行。有關細菌應戰(zhàn)的更多信息，詳見本書講述微生物的第三部分。

血小板用來對抗微生物的分泌物能夠一次性發(fā)揮多種功能。近期研究發(fā)現(xiàn)，已知能夠啟動凝血過程的一種酶還會將血小板產(chǎn)物剪切成多個片段，每個片段均以特定微生物種屬為攻擊目標。另一種由血小板產(chǎn)生的多功能分子會隨著微生物的變化而形成不同的片段和模塊，這些獨特的分子結(jié)構(gòu)區(qū)域會向其他細胞發(fā)出求助信號，以便殺滅各種類型的微生物。當血小板直接攻擊微生物時，發(fā)出的信號會調(diào)動更強的攻擊。

在抗擊微生物的過程中，血小板還會運用特殊的受體。內(nèi)部受體能夠感知其后剩余攻擊性分子的數(shù)量。必要時，信號會從內(nèi)部發(fā)出，調(diào)動信使 RNA 和核糖體生成更多攻擊性分子，且其生成量有時還會達到原來的 100 倍。通過利用受體，血小板還可以分析細胞上伸出的特定脂肪分子，從而區(qū)分人體細胞膜和微生物細胞膜。在此基礎上，血小板能夠做到只攻擊微生物，而不攻擊人體細胞。

大量的血小板攻擊性分子能夠有效對抗各種微生物，包括細菌、真菌、原生動物和諸多病毒。近期研究證明，血小板是對抗 HIV（人類免疫缺陷病毒）的第一道關鍵防線。血小板因子還被證明可限制鏈球菌性心臟感染。一種特異性血小板分子可進入由微生物占據(jù)的紅細胞，進而攻擊引起瘧疾的寄生蟲，而且體內(nèi)的血小板越多，抗擊瘧疾的成功概率越大。另外，血小板還能夠有效對抗多種真菌。而為了攻擊蠕蟲，血小板會產(chǎn)生過氧化氫和其他攻擊性分子。雖說血小板不能把微生物“吃掉”，卻可以阻攔微生物的去路，等體形較大的巨噬細胞來吞噬它們。

輔助性免疫細胞

血小板最重要的功能很可能是充當輔助性免疫細胞。它們會查看免疫清除細胞的表面，以確認哪些細胞已受到感染，無法再與微生物作戰(zhàn)。隨后發(fā)信號傳達自己的核查結(jié)果，召集強兵作戰(zhàn)。血小板會刺激與微生物結(jié)合的受體，以此幫助白細胞更輕松地吞噬微生物。

血小板具有多種免疫信號受體，這使它們在體內(nèi)各處游走，以便響應極遠處的求助信號。到達目標位置之后，血小板會即刻利用大量受體和信號來應對各種類型的細胞損傷。一些血小板信號會使白細胞迅速做出反應，而通過運用諸多功能最強的免疫信號，血小板還可以引發(fā)炎癥。在評估當前形勢之后，血小板視情況變化來發(fā)送一系列的消息。但由于具體過程較為復雜，信號有時會出錯，進而導致凝血位置出錯。

血小板能夠增強白細胞吞噬微生物的能力。如果確定有必要采取某種策略，血小板會發(fā)出信號，通知特定類型的清除性白細胞前往與外敵激烈交戰(zhàn)的位置。接著，負責吞噬殘骸的清除細胞會生成各種酶，將血小板分泌的分子剪切成小片段。這種攻擊必須在血小板信號和清除細胞酶的共同作用下才能起效。微生物會用自身的酶來反擊，試圖破壞血小板的攻擊性分子。不過，這些酶也會不慎制造出更小的血小板分子片段，傷及微生物自身。

中性粒細胞會為微生物布下陷阱，我們稱之為“獵網(wǎng)”。這些獵網(wǎng)由 DNA 分子和蛋白質(zhì)構(gòu)成。血小板會參與整個布網(wǎng)過程，將自身與獵網(wǎng)和白細胞一同構(gòu)建形成纖維集合體。這種復合結(jié)構(gòu)能夠募集并激活更多免疫細胞。在此基礎上，血小板纖維可以更廣泛地附著微生物分子，以便將其殺滅。獵網(wǎng)是一種關鍵攻擊機制，可在殺死多種細菌的同時不損害人體組織。

血小板的輔助作用還體現(xiàn)在其他各個方面。為了妥善解決問題，強大的 T 細胞需要其他細胞來呈遞細胞損傷處的微生物片段或微粒。血小板本身不負責向 T 細胞呈遞物質(zhì)，但它們會參與其中并提升呈遞過程的特異性。為此，血小板會與微生物建立聯(lián)系，將其迅速結(jié)合到呈遞細胞上。

而在受到病毒入侵等情況下，血小板還會直接向 T 細胞發(fā)送多個激活信號。與此同時，血小板發(fā)送的信號還會提醒 T 細胞攻擊其他受感染的細胞。血小板會視情況發(fā)送信號，召喚所需的特定類型的 T 細胞。這些血小板信號對于 T 細胞與 B 細胞之間的關鍵通信也很重要，有助于生成最佳抗體。

血小板與癌癥

癌細胞與血小板的關系獨特。如我們將在第 8 章所看到的，癌細胞需要獲得局部組織細胞、免疫細胞和血管內(nèi)皮細胞的支持。近期研究發(fā)現(xiàn)，在癌癥發(fā)生時，血小板也幫了忙。血小板可以利用凝血常用纖維來包被癌細胞，使其免受免疫清除細胞和殺傷性免疫細胞的攻擊。

血小板能夠輔助構(gòu)建轉(zhuǎn)移性癌癥群落的結(jié)構(gòu)，而且群落形成部位的血小板越多，疾病預后情況就越差。在解決此類血小板積聚問題上，新興治療手段能夠起到一定作用。此外，另一種血小板信號會觸發(fā)癌細胞從幾乎不移動的被動型細胞轉(zhuǎn)變?yōu)闀苿拥墓粜约毎?，致使惡性腫瘤生長。在無血小板信號的情況下，入侵的癌細胞可能會回到更被動的狀態(tài)，癌細胞的擴散也會隨之停止。

血小板形成的凝血塊可促進癌癥發(fā)展，而癌癥信號本身又可以使這些凝血塊轉(zhuǎn)變?yōu)樘囟ǖ念愋?，比如小凝血塊、廣泛存在的危險性凝血塊、有損于肺部的栓塞，等等。借助血小板與組織細胞的對話，游走的癌細胞群能夠到達遠端組織，開始形成新的群落。盡管人體內(nèi)的每個組織各不相同，血小板卻能夠運用對每種組織來說非常獨特的信號。

此外，癌癥與血小板之間還會以其他方式來相互作用。癌細胞信號會刺激血小板與附近組織細胞的對話，而鑒于血小板與這些局部細胞之間的既存關系，這將為癌癥發(fā)展贏得更大的支持。另一方面，血小板信號還會促使血管滲漏，讓癌細胞能夠更輕松地進出血管。

血小板這種沒有細胞核的細胞居然能做這么多工作，真是讓人難以想象！

作者簡介

[美] 喬恩?利夫（Jon Lieff），老年精神病學專家，美國精神病學協(xié)會杰出終身研究員，耶魯大學數(shù)學學士，哈佛大學醫(yī)學院醫(yī)學博士。在擔任美國老年精神病學協(xié)會 (AAGP) 主席期間，他協(xié)助創(chuàng)辦了老年精神病學領域的核心期刊《美國老年精神病學雜志》(American Journal of Geriatric Psychiatry)。他擅長為腦損傷患者尋找有針對性的新治療方案，是該領域的先驅(qū)人物。

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