是智商稅還是真有效？馬斯克親身嘗試了這款網(wǎng)紅藥

本文來自微信公眾號：返樸 （ID：fanpu2019），作者：周葉斌

撰文 | 周葉斌（美國阿拉巴馬大學伯明翰分校博士）

01、減肥針的降糖前生

市面上的減肥針是人體分泌的天然激素 —— 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）—— 的類似物。GLP-1 由腸道細胞分泌，是一種 30 或 31 個氨基酸構(gòu)成的短肽，受體廣泛存在于人體。GLP-1 與不同組織器官上的 GLP-1 受體結(jié)合，能產(chǎn)生各種調(diào)節(jié)代謝的作用。

在藥物研發(fā)中，GLP-1 最早被注意到的作用是能刺激胰腺分泌胰島素，同時抑制與胰島素對著干的胰高血糖素的產(chǎn)生。這種作用對于 Ⅱ 型糖尿病來說就是“天選”。當人體血糖增高時會分泌胰島素來降低血糖含量，最終將血糖維持在一個穩(wěn)定水平?？墒敲鎸﹂L期高血糖的壓力時，身體就趕不上趟了 —— 分泌的胰島素不夠用；或者身體對胰島素也“?！绷?—— 看見胰島素后的降糖反應不再敏銳。這會使人體無法維持正常的血糖水平，也就是 Ⅱ 型糖尿病的根源。

GLP-1 對胰島素和胰高血糖素的一拉一壓，剛好是 Ⅱ 型糖尿病患者的福音，屬于治療糖尿病的好苗子?？墒翘烊坏?GLP-1 在人體內(nèi)很不穩(wěn)定，半衰期很短，沒法直接做藥 —— 無論當針打當藥吃，都不可能長時間穩(wěn)定血糖。

這就讓現(xiàn)代醫(yī)藥研發(fā)有了大展身手的機會，多家藥企利用類似 GLP-1 的結(jié)構(gòu)，但改善穩(wěn)定性等特征，做出的多個能起 GLP-1 作用的藥物，也就是 GLP-1 類似物或 GLP-1 受體激動劑（GLP-1RA）。這些藥物對 Ⅱ 型糖尿病取得了良好的治療效果。另外，GLP-1RA 類藥物比較新，售價比二甲雙胍等早就過了專利期的老藥貴很多，近幾年成了糖尿病藥物市場最賺錢的買賣，多個產(chǎn)品被戲稱為“糖王”。

02、GLP-1RA 還能減重

GLP-1RA 類藥物能像現(xiàn)在這么火，絕不是老實本分地守在 Ⅱ 型糖尿病這一畝三分地上的結(jié)果 —— 如今大家熱議的可是減肥針，不是降糖針。

那 GLP-1RA 怎么就又成了減肥利器呢？Ⅱ 型糖尿病屬于代謝類疾?。á?型糖尿病屬于自身免疫疾?。?，往往與肥胖、缺乏運動等因素相關(guān)。因此，Ⅱ 型糖尿病藥物的臨床試驗招募到的受試者往往還是肥胖癥患者，這讓降糖類藥物在觀察“減肥”上成了“順道”的事。

不過這可不是說降糖藥就必然能減肥，實際上很多糖尿病藥物會增肥。像胰島素的使用會導致增重。原因是胰島素降低血糖，被排擠出血液的糖總要找個去處啊，一個出路就是變成脂肪存起來（胰島素在代謝上本身就能促進糖到脂肪的轉(zhuǎn)變），這要不增重都沒天理了。曾經(jīng)被廣泛使用的一類 Ⅱ 型糖尿病藥物 —— 磺酰脲類藥物 —— 也有增重作用，平均每個患者增重 4-5 斤。至于 Ⅱ 型糖尿病的一線藥二甲雙胍，對體重的作用屬于中規(guī)中矩：不增重，但減重作用在不同研究中不一致，有的根本沒有，有的看到一點作用也比較輕微。

可 GLP-1RA 類藥物和以往的降糖藥大不相同。我們說了 GLP-1 的受體分布于全身，而 GLP-1 與不同組織上的受體結(jié)合，產(chǎn)生的效果不同。在胰腺能促進胰島素分泌；到了腦部會抑制食欲；到了胃部會抑制胃部排空。后面兩個機制都能減少熱量攝入，不能幫你邁開腿，好歹能讓你不想張嘴，這就為 GLP-1RA 類藥物減重奠定了機制基礎(chǔ)。

在 Ⅱ 型糖尿病的臨床試驗里，多個 GLP-1RA 藥物也不負所望，服藥組與對照組比出現(xiàn)了不同程度的減重效果。像如今大火的減肥針司美格魯肽，在一個受試者平均基線體重約 99.3 千克的 Ⅱ 型糖尿病臨床試驗里，每周使用 1mg 的劑量，40 周后平均減重 5.7 千克。

03、為何 GLP-1RA 里出了減肥明星

多個 GLP-1RA 藥物在 Ⅱ 型糖尿病的臨床試驗里展現(xiàn)出減重作用，像司美格魯肽這樣的，還一下減個十來斤，這讓一些醫(yī)生開始超標簽（即超出獲批的藥物適應癥）將部分 GLP-1RA 用于幫人減肥或控制體重。不過，一些 GLP-1RA 今天能轉(zhuǎn)變?yōu)闇p肥針，還不止是因為它能降糖。

別看號稱能減肥的保健品、營養(yǎng)品多如牛毛，像普洱茶最火那陣也是打著刮油的旗號?？烧齼喊私?jīng)能明確減肥的藥物非常難做，基本是個新藥研發(fā)墳地。這一方面是由于做出有效性不容易，另一方面是因為減肥藥的安全標準非常高。

肥胖，包含有心血管疾病、糖尿病等多種疾病的高危因子，連一些癌癥在肥胖的人群里發(fā)病率都更高?？蓡栴}是，面臨多種疾病風險不代表肥胖者的“胖”是病。一個肥胖的人也可以很健康，沒什么特別急迫的危險疾病需要治療。因此，正兒八經(jīng)的減肥藥，即，僅僅治療肥胖的藥物，近乎于在健康人群里使用的藥物，安全系數(shù)必須非常高。減肥藥的歷史上還出現(xiàn)過 fen-phen（芬氟拉明 / 芬特明）這種上市后因為毒性問題下架的惡性事件，藥企和監(jiān)管機構(gòu)都是高度謹慎。

現(xiàn)在大家看 GLP-1RA 類藥物，關(guān)注點都是這類藥物減肥多厲害，其實藥企敢把這類藥物當減肥藥開發(fā)，F(xiàn)DA 等監(jiān)管機構(gòu)敢批，不可忽視的一點是這類藥物的安全性是驚人的出色。

降糖藥一般需要擔心一個副作用：低血糖。用胰島素治療糖尿病的人往往會在身邊備點糖果巧克力，就是為了應對萬一發(fā)生低血糖的情況。GLP-1RA 類藥物很牛的一點是單獨使用沒有低血糖風險。別看 GLP-1 是促進胰島素分泌，可是這只有在體內(nèi)血糖過高時才會發(fā)生，即 GLP-1RA 的降糖作用取決于血糖濃度，濃度不高，血糖不降，避開了導致低血糖的可能性。

前面提到的減肥藥 fen-phen 下架是因為它具有心血管毒性。而糖尿病藥物研發(fā)史上也發(fā)生過有的噻唑烷二酮類藥物上市后發(fā)現(xiàn)可能增加心血管疾病風險的先例。也是考慮到噻唑烷二酮類藥物的問題，F(xiàn)DA 在 2008 年直接給降糖藥下了一道限令：新的糖尿病藥不僅要顯示能降糖，而且要有臨床試驗證明沒有增加心血管疾病風險。為什么 FDA 會對降糖藥下這一狠手？因為高血糖最大的危害之一就是增加心血管疾病風險，因此降糖的首要目的就是降低心血管疾病的威脅。如果降糖藥會增加心血管疾病風險，那服藥還有什么意義呢？這也就是為什么 FDA 極為重視降糖藥增加心血管風險的原因。

這就等于說 2008 年后，糖尿病藥物得做完一個心血管疾病的臨床試驗才能在美國上市，這個試驗要求的受試者人數(shù)遠遠高于確認降糖作用的臨床試驗，耗時也更久。很多藥企因為降糖藥的研發(fā)難度陡增而減少相關(guān)投入（2020 年 FDA 更新了相關(guān)規(guī)定，不再單純苛責心血管風險驗證），可另一方面，這種吹毛求疵也讓后來上市的降糖藥牛（安全）得一塌糊涂。比如 GLP-1RA 類藥物，不僅因為 FDA 的相關(guān)規(guī)定排除了心血管毒性，實際上還在糖尿病患者中展現(xiàn)了降低心血管疾病風險的保護作用。

總結(jié)一下，GLP-1RA 是明確了在糖尿病患者中有心血管保護作用，單獨使用連低血糖風險都沒有的降糖藥。因為有如此好的安全性基礎(chǔ)，這類藥物減重的作用才能被單獨拿出來，用于減肥方向上的研發(fā)。

04、轉(zhuǎn)戰(zhàn)減肥一鳴驚人

減肥難，這幾乎沒人有異議，可做個有效的減肥藥的難度，一點都不比減肥低。一個使用比較多的減肥藥奧利司他（orlistat），作為一種脂肪酶抑制劑，可以抑制對脂肪的吸收，在多個臨床試驗驗證下來，使用一年，受試者也就比對照組減重了 2-3 千克。要知道減肥藥的受試者往往 BMI 是 30 以上，體重 100 千克屬于平均水平，2-3 千克說實在屬于拿放大鏡才能看得到的區(qū)別。

醫(yī)學上有個“具有臨床意義的減重”標準：減重 5%。5% 看上去不多，可卻是諸多減肥藥在鍛煉、飲食控制加成下，仍無法在大多數(shù)肥胖癥患者身上逾越的高山。

GLP-1RA 本身安全性很好，而在 Ⅱ 型糖尿病的臨床試驗里，不少受試者還獲贈了顯著的減重效果。因此，一些減重更出挑的 GLP-1RA 藥物就開始被送上減肥的戰(zhàn)場 —— 直接招募沒有 Ⅱ 型糖尿病的肥胖癥患者做臨床試驗，看看不管糖尿病，就當減肥藥用好使不。

最早開始檢驗減肥效果的是利拉魯肽（liraglutide），結(jié)果一鳴驚人。2009 年發(fā)表于《柳葉刀》的一項臨床試驗顯示，BMI30-40 的受試者，在均有鍛煉與飲食控制的背景下，每天注射 1.2/1.8/2.4/3.0 毫克的利拉魯肽（不同組別），20 周時平均減重 4.8/5.5/6.3/7.2 千克，對比之下，安慰劑僅減重 2.8 千克，前面提到的奧利司他則減重 4.1 千克。

而且達到臨床意義的減重 —— 即減重 5%—— 的受試者比例，安慰劑組是 30%，奧利司他是 44%，3mg 利拉魯肽是多少？76%！

這些是用藥 20 周的數(shù)據(jù)，后來的研究在更長的時間范圍里顯示了利拉魯肽的減重能力。一項超過 3000 人（基線平均體重約 106 千克）的臨床試驗跟蹤 56 周（超過一年），顯示 62.3% 的 3mg 利拉魯肽使用者減重超過 5%，減重超 10% 的達 33.9%，平均減重 9.2%。

憑借驚人的減肥效果和良好的安全性，2014 年，F(xiàn)DA 批準了利拉魯肽用于幫助肥胖癥患者減輕或控制體重，這也是市場上第一個減肥針。（注：利拉魯肽原研藥在中國 2011 年批準用于糖尿病，僅比 FDA 晚了一年，但國內(nèi)至今沒批肥胖的適應癥；原研藥 2017 年開始進入醫(yī)保，專利已過期；今年 3 月 30 日國內(nèi)第一個利拉魯肽的生物類似藥獲批，有意思的是最近在原研藥沒有減肥適應癥的情況下，這個生物類似藥批了減肥適應癥）

別看利拉魯肽把奧利司他等減肥藥前輩們摁在地板上摩擦，比起后來的新一代 GLP-1RA 藥物來說，它的效果都不算個事兒。如今的網(wǎng)紅減肥針司美格魯肽，在研究減肥作用的三期臨床試驗里，68 周，平均減重幅度 14.9%，減重超過 5% 的受試者占比超 80%，有 30.9% 的受試者減重幅度超過了 20%。

這還沒完。利拉魯肽與司美格魯肽都是諾和諾德公司研發(fā)的，GLP-1RA 領(lǐng)域還有一家藥企也是地位顯赫 —— 禮來公司。2022 年 7 月，禮來公布了自己的新一代 GLP-1RA 藥物替西帕肽（tirzepatide）治療肥胖癥的三期臨床試驗結(jié)果，三個劑量，5mg，10mg 與 15mg，72 周的跟蹤時間，基線體重約 105 千克，平均減重幅度分別為 15%，19.5% 與 20.9%—— 這是往平均 20% 奔去了。胃旁路手術(shù)等減肥手術(shù)獲得的減重效果也不過是 1-2 年內(nèi)平均減重 25-30%。替西帕肽高劑量組里超過三分之一的受試者減重幅度超過 25%，已經(jīng)堪比減肥手術(shù)。

替西帕肽和司美格魯肽這些前輩們不太一樣，是雙激動劑，不僅是 GLP-1 的類似物，還與另一種激素 GIP 類似。這個藥目前 FDA 僅批準用于糖尿病，但應該今年就會批準用于肥胖癥治療。

讀到這里，很多人可能巴不得自己也去打上一針，不求減個 20%，減個 5% 也是好的。懷著這種想法的朋友上網(wǎng)一查可能就傻眼了，好像有好多個減肥針，利拉魯肽、司美格魯肽，這些到底如何區(qū)分？就算是選最火的司美格魯肽防止出錯，也會發(fā)現(xiàn)有好幾個不同的牌子與劑量。原理上簡簡單單的 GLP-1RA 藥物，怎么到了現(xiàn)實世界變得如此繁復？到底誰才是減肥針？且聽下回分解。

參考資料

• 1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551568/

• 2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6520185/

• 3.https://www.novomedlink.com/diabetes/products/treatments/ozempic/efficacy-safety/ozempic-and-weight.html

• 4.https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041022

• 5.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19853906/

• 6.https://www.novomedlink.com/obesity/products/treatments/wegovy/efficacy-safety/clinical-trial-1-results.html

• 7.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038

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