本文來(lái)自微信公眾號(hào)：返樸 （ID：fanpu2019），作者：小葉
100 多年前，卡爾梅特和介林在土豆片上的發(fā)現(xiàn)，讓人類(lèi)戰(zhàn)勝了一種曾肆無(wú)忌憚奪取生命的可怕疾病；100 多年后，卡介苗與阿爾茨海默癥的意外聯(lián)系是否會(huì)打贏另外一場(chǎng)戰(zhàn)役，真實(shí)還是假象？科學(xué)終會(huì)給出答案。
卡介苗，這一在中國(guó)幾乎盡人皆知、每個(gè)新生兒都要接種的疫苗，正在成為科學(xué)家的研究新寵。他們想用它來(lái)攻克另一百年難治之癥 —— 阿爾茨海默癥，近幾年已經(jīng)取得了多項(xiàng)進(jìn)展。
淀粉樣蛋白的新認(rèn)知
凡是知道阿爾茨海默癥的人，對(duì)“淀粉樣蛋白假說(shuō)”一定不陌生。盡管近年來(lái)該假說(shuō)爭(zhēng)議不斷，它仍然是解釋阿爾茨海默癥致病機(jī)理的主流理論，研究人員也以其為靶點(diǎn)鉆研各種治療方法。該理論假定大腦中 β-淀粉樣蛋白的漸進(jìn)累積斑塊化，從而觸發(fā)復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)：神經(jīng)元細(xì)胞死亡，神經(jīng)元突觸缺失，漸進(jìn)性神經(jīng)遞質(zhì)愈發(fā)不足，所有這些效應(yīng)最終導(dǎo)致癡呆的臨床癥狀。[1]
那么，如果我們?cè)偻八菰矗簩?dǎo)致 β-淀粉樣蛋白斑塊化開(kāi)始出現(xiàn)的確切原因是什么？至今沒(méi)有答案。
2022 年，一篇發(fā)表在《公共科學(xué)圖書(shū)館：病原體》（PLoS Pathogens）上的論文 [2] 提出了一條新的致病通路，即病原體感染 — 免疫系統(tǒng)運(yùn)作 —β-淀粉樣蛋白累積 — 神經(jīng)退行性疾病發(fā)生。具體來(lái)說(shuō)，當(dāng)我們年輕時(shí)，自身防御系統(tǒng)可以抵御細(xì)菌、病毒或真菌進(jìn)入大腦。然而，隨著年齡的增長(zhǎng)，免疫細(xì)胞能力式微，微生物趁機(jī)進(jìn)入神經(jīng)組織中。而免疫系統(tǒng)生產(chǎn) β-淀粉樣蛋白以殺死入侵微生物，發(fā)揮短期的保護(hù)作用。如果大腦的免疫細(xì)胞，即小膠質(zhì)細(xì)胞能正常工作，它們就能在病原體危機(jī)解除之后，清除掉這些淀粉樣蛋白。但是，在許多阿爾茨海默癥患者病例中，小膠質(zhì)細(xì)胞似乎出現(xiàn)了功能障礙，無(wú)法及時(shí)清理，淀粉樣蛋白質(zhì)由此不斷沉積、斑塊化，反過(guò)來(lái)開(kāi)始損傷神經(jīng)元。實(shí)際上，上世紀(jì) 90 年代發(fā)表的相關(guān)尸檢報(bào)告 [3] 就發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默癥逝者大腦中寄生著常見(jiàn)的微生物，例如引發(fā)唇皰疹的 1 型單純皰疹病毒，這些微生物通常被困于淀粉樣蛋白中。
其實(shí)學(xué)界已有研究報(bào)告 β-淀粉樣蛋白質(zhì)另一不為人知的特性：可抵抗微生物。2018 年發(fā)表在《阿爾茨海默癥期刊》（Journal of Alzheimer’s Disease）上的綜述文章文 [4] 提供諸多研究證據(jù)，表明在人類(lèi)和動(dòng)物模型內(nèi)，大腦感染后進(jìn)一步刺激了 β-淀粉樣前體蛋白的加工，包括降解切割后由 40-和 42-氨基酸殘基組成的蛋白的生成，這兩種蛋白質(zhì)也是阿爾茨海默癥患者腦內(nèi) β-淀粉樣蛋白的主要存在形式，它們?nèi)菀桌w維化聚集起來(lái)，形成不同大小的可溶性聚集體，β-淀粉樣蛋白寡聚體便是其中一種 [5]，科學(xué)家通過(guò)在體和體外實(shí)驗(yàn)表明這些寡聚體具有強(qiáng)效的廣譜抗菌特性，可捕獲病原體，破壞其細(xì)胞壁，持續(xù)抵抗細(xì)菌和病毒的感染。而清除 β-淀粉樣蛋白的阿爾茨海默癥的臨床試驗(yàn)，則觀測(cè)到患者隨后感染程度有所增加。
同年，另一篇研究 [6] 則通過(guò)小鼠模型和人類(lèi)神經(jīng)元細(xì)胞培養(yǎng)感染模型，揭示了 β-淀粉樣蛋白寡聚體可結(jié)合皰疹病毒表面糖蛋白，一方面加速 β-淀粉樣蛋白沉積，另一方面對(duì)嗜神經(jīng)性單純皰疹病毒 1 (HSV1) 和人類(lèi)皰疹病毒 6A 和 B 展開(kāi)捕獲。再次支持 β-淀粉樣蛋白可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)先天免疫過(guò)程發(fā)揮保護(hù)性作用的說(shuō)法。
由此可見(jiàn)，β-淀粉樣蛋白的短暫活動(dòng)有助于大腦消滅入侵微生物，但隨后卻因免疫功能障礙從“得力助手”成為可能的“致病殺手”。事實(shí)上，靶向 β-淀粉樣蛋白一直是多年來(lái)學(xué)界設(shè)計(jì)阿爾茨海默癥治療藥物的策略之一，經(jīng)過(guò)幾十年的研究，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局僅批準(zhǔn)了兩款治療早期阿爾茨海默癥的單克隆抗體藥物：ADUHELM[7] 和 Leqembi[8]，它們能選擇性結(jié)合患者大腦中 β-淀粉樣蛋白沉積斑塊，將其中和并消除，能緩解部分患者的疾病進(jìn)展，但整體生活質(zhì)量的改善往往有限，還有一定的不良反應(yīng) [9]。
而對(duì) β-淀粉樣蛋白特性的新認(rèn)識(shí)提供了另一對(duì)抗思路：如果能增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的整體功能而不只為消除 β-淀粉樣蛋白沉積，或許就能讓免疫細(xì)胞及時(shí)清除沉積的斑塊，防止進(jìn)一步病變的發(fā)生。
百年老藥展現(xiàn)新用途
有時(shí)候，科學(xué)發(fā)現(xiàn)往往出現(xiàn)在最讓人意想不到的地方。
讓我們先回到 20 世紀(jì)初的法國(guó)，醫(yī)生阿爾貝?卡爾梅特（Albert Calmette）和獸醫(yī)卡米爾?介林（Camille Guérin）合力尋找牛結(jié)核病傳播的途徑。為實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的，他們首先需要培養(yǎng)出牛結(jié)核病菌，倆人發(fā)現(xiàn)將切片的土豆和牛膽、甘油一起煮熟，能“熬制”出完美的病菌培養(yǎng)基。不過(guò)在培養(yǎng)過(guò)程中，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)隨著每一代細(xì)菌的生長(zhǎng)，它們的毒力會(huì)越來(lái)越弱，一代不如一代。隨后，動(dòng)物即便感染了多代培養(yǎng)出來(lái)的細(xì)菌，它們非但不再生病，而且還不會(huì)再受到野生結(jié)核病菌的感染。到了 1921 年，兩位醫(yī)生在首個(gè)人類(lèi)患者身上進(jìn)行測(cè)試，受試對(duì)象是一名嬰兒，他的母親剛死于肺結(jié)核沒(méi)多久，結(jié)果奏效了。于是，在日后拯救下數(shù)百萬(wàn)生命的卡爾梅特-介林疫苗（亦稱(chēng)為卡介苗）由此誕生，并得到了廣泛接種。
然而，卡爾梅特和介林生前可能從未想到，自己的研究可能啟發(fā)一個(gè)多世紀(jì)后的科學(xué)家，將卡介苗用于研究另一種截然不同的疾病，而且還得出了令人意想不到的結(jié)論：卡介苗可能保護(hù)人們大腦，以免發(fā)展出阿爾茨海默癥。
這個(gè)說(shuō)法聽(tīng)上去好像很離譜，但數(shù)十年來(lái)學(xué)界確實(shí)展開(kāi)研究，表明卡介苗的保護(hù)范圍出乎意料的廣泛，遠(yuǎn)超其最初研發(fā)目的。例如，發(fā)表在《疫苗》（Vaccines）期刊上的一篇薈萃分析研究文 [10] 揭示卡介苗可降低呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)。而另一篇雙盲隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn) [11] 則表明對(duì)于呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)，接種卡介苗可提供強(qiáng)勁的保護(hù)效力。
除了呼吸道感染，卡介苗還作為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段：將減毒細(xì)菌遞送到器官中，能激活免疫系統(tǒng)去消滅腫瘤，由此可降低腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，降低癌癥進(jìn)一步發(fā)展成更具侵襲性疾病的可能性。[12]
甚至在新冠大流行期間，一些研究認(rèn)為卡介苗可能對(duì)新冠病毒感染有保護(hù)作用。例如美國(guó)弗吉尼亞理工大學(xué)、國(guó)家過(guò)敏與傳染病研究所等機(jī)構(gòu)研究人員，就于 2020 年 7 月在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表報(bào)告稱(chēng) [13]，他們回顧了卡介苗預(yù)防新冠病毒感染的潛在生物學(xué)證據(jù)，在排除潛在干擾因素后，發(fā)現(xiàn)在國(guó)情相似的各歐洲國(guó)家，一個(gè)國(guó)家的卡介苗接種率與新冠病亡率之間存在顯著相關(guān)性。卡介苗接種率每提高約 10%，新冠病亡率就會(huì)降低 10.4%。
具體到卡介苗治療阿爾茨海默癥，已有動(dòng)物模型研究提供了一些初步證據(jù)。2017 年，中國(guó)中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)發(fā)表論文 [14]，通過(guò)阿爾茨海默癥小鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，接種卡介苗的小鼠大腦中發(fā)揮炎癥消退作用的單核細(xì)胞募集得到了增強(qiáng)，聚集到大腦中斑塊病變區(qū)域；與此同時(shí)，還生成了更多可增強(qiáng)免疫功能的循環(huán)干擾素-γ，抗炎細(xì)胞因子水平得到了上調(diào)，最終模型小鼠腦部炎癥得到緩解。
卡介苗之所以能在上述各研究中發(fā)揮免疫增強(qiáng)效果，得益于“免疫系統(tǒng)訓(xùn)練”這一過(guò)程。當(dāng)個(gè)體接種卡介苗之后，與細(xì)胞因子生成相關(guān)的基因表達(dá)發(fā)生變化。細(xì)胞因子是一種能夠激活我們身體內(nèi)其他防御機(jī)制，包括白細(xì)胞在內(nèi)的小分子，從而讓身體更有效地應(yīng)對(duì)威脅，包括外來(lái)入侵的病毒或細(xì)菌，或者生長(zhǎng)不可控的細(xì)胞突變等。
如此一來(lái)，卡介苗的“免疫系統(tǒng)訓(xùn)練”便與前文提出的通過(guò)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)來(lái)預(yù)防阿爾茨海默癥的設(shè)想聯(lián)系到了一起：通過(guò)訓(xùn)練，身體的防御能力得到了增強(qiáng)，將病原體阻擋在進(jìn)入大腦之前。此外，增強(qiáng)的免疫系統(tǒng)還能及時(shí)有效地清除大腦中的 β-淀粉樣蛋白，且不傷害健康的神經(jīng)組織。
好消息不斷，但仍需保持謹(jǐn)慎
既然在小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，卡介苗接種產(chǎn)生了積極效果，那么對(duì)人類(lèi)來(lái)說(shuō)是否也同樣奏效呢？為回答這個(gè)問(wèn)題，全球多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)展開(kāi)了探索。
耶路撒冷希伯來(lái)大學(xué)哈薩德醫(yī)學(xué)中心（Hadassah Hebrew University Medical Center）的 Ofer Gofrit 團(tuán)隊(duì)收集了 1371 名平均年齡為 68.1 歲的膀胱癌患者相關(guān)數(shù)據(jù)，他們或接受過(guò)，或未接受過(guò)卡介苗治療。在之后的隨訪期間，發(fā)現(xiàn)接受過(guò)卡介苗治療的患者罹患阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn)要比未接受過(guò)卡介苗治療的患者低 4 倍以上 [15]。該結(jié)果于 2019 年發(fā)表在《公共科學(xué)圖書(shū)館：病原體》（PLOS ONE）期刊上，之后其他研究團(tuán)隊(duì)成功復(fù)現(xiàn)了這一結(jié)果。
2023 年，美國(guó)波士頓麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital）的 Marc S. Weinberg 團(tuán)隊(duì)在《JAMA 開(kāi)放網(wǎng)絡(luò)》 （JAMA Network Open）上發(fā)表了隊(duì)列研究結(jié)果 [16]，他們調(diào)查了馬薩諸塞州約 6500 名非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌老年患者，發(fā)現(xiàn)卡介苗治療與更低的阿爾茨海默癥以及相關(guān)癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)。
不過(guò)，不同研究闡釋出卡介苗降低阿爾茨海默癥疾病風(fēng)險(xiǎn)的不同程度。2023 年 8 月的一項(xiàng)薈萃分析同樣以卡介苗治療對(duì)膀胱癌患者癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)的影響為課題 [17]，搜尋了直到 2023 年 5 月 20 日的六大相關(guān)數(shù)據(jù)集，評(píng)估了 4043 份記錄，最終分析了 5 篇包括 45407 名患者的研究論文，結(jié)果表明卡介苗與膀胱癌患者癡呆癥發(fā)病率之間存在顯著相關(guān)性，而接受卡介苗治療可平均降低 45% 的癡呆癥發(fā)病率。
45% 這個(gè)數(shù)字，讓人意外又欣喜。然而，這只是一項(xiàng)薈萃研究，仍需深入研究繼續(xù)證實(shí)。如果情況確實(shí)如此，那將對(duì)預(yù)防阿爾茨海默癥產(chǎn)生巨大影響。耶路撒冷希伯來(lái)大學(xué)的 Charles Greenblatt 教授對(duì)此評(píng)價(jià)說(shuō)：“僅僅將阿爾茨海默癥的發(fā)展延后幾年，都將極大減輕人們的痛苦，節(jié)省大量金錢(qián)?！?strong>[18]
盡管好消息不斷，但非常有必要始終保持謹(jǐn)慎。首先，現(xiàn)有的論文報(bào)告基本上都以膀胱癌患者為研究對(duì)象，對(duì)一般人群的數(shù)據(jù)少之又少。一條明顯的研究策略是比較童年時(shí)期接種卡介苗與未接種卡介苗的人，但缺點(diǎn)也很突出：卡介苗的效果可能會(huì)隨著幾十年時(shí)間的流逝而變得微乎其微，甚至遠(yuǎn)早于大多數(shù)人患上阿爾茨海默癥的危險(xiǎn)期。
其次，這些研究都沒(méi)有給出因果關(guān)系證明，均為相關(guān)性證明?！霸诹餍胁W(xué)研究中，可能潛伏著各種混淆因素，研究人員可能沒(méi)有充分考慮這些潛伏因素。”賓夕法尼亞州德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Drexel University College of Medicine）的 Jeffrey Lapides 說(shuō)，盡管他認(rèn)同卡介苗對(duì)癡呆癥的影響具有合理性，但仍需更多研究來(lái)證明。確定性的證據(jù)要求展開(kāi)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分配患者或接受治療，或服用安慰劑。然而，癡呆癥的發(fā)展是一個(gè)相當(dāng)緩慢且漫長(zhǎng)的過(guò)程，可能需要數(shù)年甚至更久的時(shí)間來(lái)收集更多數(shù)據(jù)，以證明卡介苗或其他疫苗能夠提供理想的保護(hù)效力，預(yù)防阿爾茨海默癥。
威斯康星大學(xué)麥迪遜分校（University of Wisconsin-Madison）的 Coad Thomas Dow 團(tuán)隊(duì)展開(kāi)了一項(xiàng)試點(diǎn)研究，并于 2022 年將成果發(fā)表在 Microorganisms 期刊上 [19]，團(tuán)隊(duì)招募了 49 名受試者，發(fā)現(xiàn)卡介苗接種可有效降低血漿淀粉蛋白質(zhì)水平，特別是在攜帶與更高阿爾茨海默癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)基因的受試者中。另外，更年輕受試者、風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別更高的受試者、未潛伏性感染巨細(xì)胞病毒的受試者，以及淋巴細(xì)胞免疫風(fēng)險(xiǎn)情況良好的受試者都表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上顯著的有利變化。盡管該研究樣本量很小，但增強(qiáng)了繼續(xù)鉆研通過(guò)免疫訓(xùn)練來(lái)預(yù)防阿爾茨海默癥這一策略的信心。
受到卡介苗相關(guān)新研究的啟發(fā)，有些科學(xué)家也盯上了其他疫苗。雖然卡介苗被認(rèn)為可提供最強(qiáng)效的免疫訓(xùn)練，因?yàn)樗瑴p毒的活體細(xì)菌，但其他疫苗也有刺激身體免疫系統(tǒng)的作用，例如流感疫苗。已有隊(duì)列分析研究表明 [20]，在控制了混雜因素后，與未接種過(guò)流感疫苗的受試者相比，接種過(guò)流感疫苗、平均年齡為 75.5 歲的受試者罹患癡呆癥的可能性顯著更低。
而意大利巴勒莫大學(xué)（UNIPA）的 Nicola Veronese 團(tuán)隊(duì)分析了 9 項(xiàng)研究結(jié)論 [21]，其中許多控制了生活方式因素，包括收入、教育程度、吸煙、飲酒和高血壓，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，流感疫苗與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)降低 29% 之間相關(guān)聯(lián)，而且疫苗接種劑量與癡呆癥發(fā)病率之間也存在關(guān)聯(lián)性。
致力于通過(guò)疫苗預(yù)防阿爾茨海默癥的醫(yī)學(xué)專(zhuān)家們持有樂(lè)觀態(tài)度，Weinberg 活躍在研究前沿，他與 Steven Arnold 博士和 Denise Faustman 博士合作研究，收集已接種過(guò)或未接種過(guò)疫苗的受試者中樞神經(jīng)系統(tǒng)周?chē)哪X脊液樣本，他們的目的是檢查疫苗觸發(fā)的免疫訓(xùn)練效果是否能達(dá)到大腦。Weinberg 說(shuō)：“卡介苗接種后，這些免疫細(xì)胞對(duì)病原體的反應(yīng)更加強(qiáng)烈了?！?/p>
根據(jù)世界衛(wèi)生組織于 2023 年公布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，目前全世界有超過(guò) 5500 萬(wàn)人患有癡呆癥，其中阿爾茨海默癥是最常見(jiàn)的形式，可能占患病人數(shù)的 60% 至 70%。[22] 如果疫苗能夠?yàn)橹委煱柎暮ＤY發(fā)揮作用，那真是善莫大焉。
100 多年前，卡爾梅特和介林在土豆片上的發(fā)現(xiàn)，讓人類(lèi)戰(zhàn)勝了一種曾肆無(wú)忌憚奪取生命的可怕疾??；100 多年后，卡介苗與阿爾茨海默癥的意外聯(lián)系是否會(huì)打贏另外一場(chǎng)戰(zhàn)役，真實(shí)還是假象，科學(xué)終會(huì)給出答案。
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[4] https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad171133
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[10] https://www.mdpi.com/2076-393X/11/1/121
[11] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31139-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420311399%3Fshowall%3Dtrue
[12] https://www.mdpi.com/2072-6694/14/13/3073
[13] https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2008410117
[14] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S096999611730030X?via%3Dihub
[15] https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0224433
[16] https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2805030
[17] https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2023.1243588/full
[18] https://www.theguardian.com/society/2024/feb/25/is-the-100-year-old-tb-vaccine-a-new-secret-weapon-against-alzheimers-dementia-bcg
[19] https://www.mdpi.com/2076-2607/10/2/424
[20] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0264410X21010793
[21] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568163721002816
[22] https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/dementia
[23] https://www.theguardian.com/society/2024/feb/25/is-the-100-year-old-tb-vaccine-a-new-secret-weapon-against-alzheimers-dementia-bcg
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