科學(xué)家培育出“迷你大腦”，最終會產(chǎn)生意識嗎

撰文 | 小葉

上世紀(jì) 80 年代，美國哲學(xué)家希拉里?普特南提出了著名的“缸中之腦”思想實(shí)驗(yàn)。而過了不到半世紀(jì)的時間，生物學(xué)家們已經(jīng)能在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中培育出了現(xiàn)實(shí)版的“缸中迷你大腦”—— 腦類器官（brain organoids）。

雖然這是只有幾毫米寬的大腦神經(jīng)細(xì)胞集群，但已能模擬部分大腦功能。并且，我們很快迎來了一個重要問題：這樣的腦類器官會產(chǎn)生意識嗎？

腦類器官研究進(jìn)展迅速

類器官（organoid）也稱作微器官（mini-organ），顧名思義，即類似于真實(shí)器官的微型模型，通過對多能干細(xì)胞或者成體細(xì)胞進(jìn)行體外三維培養(yǎng)，自組織形成，與人體器官結(jié)構(gòu)高度相似，并能復(fù)現(xiàn)被模仿器官的部分功能。

類器官的起源最早可追溯回 1907 年，美國北卡羅來納大學(xué)的動物學(xué)教授 H. V. Wilson 發(fā)表論文 [1]，揭示了通過機(jī)械分離的海綿細(xì)胞可以重新聚集，并自組織成同樣具有正常生命功能的全新海綿。

到了 20 世紀(jì) 50 年代，其他科學(xué)家紛紛利用其他動物細(xì)胞展開相同的實(shí)驗(yàn)，表明脊椎動物細(xì)胞都擁有自組織能力，由此奠定了日后類器官培育技術(shù)不可或缺的重要特征：自組織能力，就好像給細(xì)胞上了發(fā)條，只要提供合適的培養(yǎng)環(huán)境，細(xì)胞們各司其職，自組織形成類器官 [2]。

而干細(xì)胞技術(shù)，則是類器官得以蓬勃發(fā)展的另一關(guān)鍵。上世紀(jì) 80 年代，前蘇聯(lián)科學(xué)家 A. J. Friedenstein 團(tuán)隊(duì)展開一系列前沿實(shí)驗(yàn)，在骨髓中發(fā)現(xiàn)了一種成骨干細(xì)胞 [3] 或骨髓基質(zhì)干細(xì)胞 [4]，可通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)生成多種骨骼組織 [5]。到了 90 年代，美國凱斯西儲大學(xué)生物學(xué)教授 Arnold Caplan 將其重命名為間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cell, MSC）[6]，最終這一稱呼為學(xué)界普遍接受。MSC 被證實(shí) [7] 是一種具有自我更新和多向分化能力的多潛能干細(xì)胞，可轉(zhuǎn)化成各種細(xì)胞類型，具有廣泛的臨床應(yīng)用價值。

同樣在 80 年代，美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的發(fā)育生物學(xué)家 James Thomson 教授也長期潛心于這一領(lǐng)域，探索靈長類動物身上干細(xì)胞的潛能。直到 1998 年，他使用捐贈的人類胚胎，構(gòu)建出世界上首份人類胚胎干細(xì)胞系 [8]。2007 年，他與日本京都大學(xué)的山中伸彌團(tuán)隊(duì)合作，成功將人類成體細(xì)胞誘導(dǎo)成多能性干細(xì)胞（iPSC）[9]。iPSC 細(xì)胞在體外擁有無限增殖的潛能，不僅能夠表達(dá)胚胎干細(xì)胞中的干細(xì)胞標(biāo)志物，還具有分化為三個胚層細(xì)胞或組織的潛力 [10]。

至此萬事俱備，自組織特性與干細(xì)胞領(lǐng)域的飛速發(fā)展為類器官研究注入全新活力，21 世紀(jì)最初的十多年迎來百花齊放的成果展示：肝類器官 [11]、腸類器官 [12]、視網(wǎng)膜、前列腺、肺、腎、乳腺、腦類器官等紛紛成功培育而出，類器官以其迅猛的態(tài)勢成為了熱點(diǎn)研究。2013 年，類器官被《科學(xué)》（Science）期刊評為年度十大技術(shù) [13]。又 10 年后，《麻省理工科技評論》在 2023 年“全球十大突破性技術(shù)”預(yù)測中，預(yù)言隨著研究人員探索如何從頭開始設(shè)計復(fù)雜組織，在工廠里培育定制器官，工程化器官制造技術(shù)將在未來 10-15 年走向成熟。

在眾多類器官中，腦類器官是尤為濃墨重彩的一章。數(shù)百年來，解開人類大腦發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的奧秘一直是腦科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)，學(xué)界付出了各種努力，不僅建立了各種體內(nèi)外細(xì)胞以及動物模型，還嘗試?yán)枚S方法培養(yǎng)人腦神經(jīng)元來解析相關(guān)疾病發(fā)生機(jī)制。然而，對于動物模型，由于物種差異，實(shí)驗(yàn)室的模式動物大腦模型無法完全真實(shí)模擬人類大腦的復(fù)雜性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能并不完全適用于人類大腦。培養(yǎng)皿中生長出來的二維神經(jīng)元，其空間結(jié)構(gòu)、細(xì)胞類型復(fù)雜程度、互作以及微環(huán)境等，也與三維人腦相差甚遠(yuǎn) [14]。

腦類器官恰好彌補(bǔ)了上述缺陷。2008 年，日本干細(xì)胞生物學(xué)家笹井芳樹（Yoshiki Sasai）團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) [15]，來源于干細(xì)胞自發(fā)組織的神經(jīng)球中可以產(chǎn)生皮層樣結(jié)構(gòu)，包含有皮層祖細(xì)胞和功能神經(jīng)元，這便是首個初級腦類器官模型。2013 年，奧地利科學(xué)院分子生物技術(shù)研究所的 Jürgen Knoblich 和英國劍橋大學(xué)發(fā)育生物學(xué)家 Madeline Lancaster 在《自然》（Nature）發(fā)表論文文 [16]，報告了首個人類多能干細(xì)胞衍生的三維腦類器官，團(tuán)隊(duì)利用生物凝膠 matrigel 來模擬大腦周圍組織，并使用旋轉(zhuǎn)生物反應(yīng)器來幫助營養(yǎng)的吸收和氧氣擴(kuò)散，在這樣持續(xù)的三維懸浮培養(yǎng)中添加促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育的生長因子，最終獲得了進(jìn)一步完善的腦類器官培養(yǎng)物，它包含類似于前腦、脈絡(luò)叢、海馬、前額葉等多個獨(dú)立又相互依賴的腦區(qū)結(jié)構(gòu)。

隨后，世界各地的科學(xué)家不斷摸索各種具有腦區(qū)特異性的腦類器官，他們組合不同小分子和生長因子，成功得到了包括中腦、丘腦、小腦、紋狀體等腦類器官。還有的科學(xué)家嘗試將兩個甚至多個腦區(qū)類器官組裝起來，形成“類組裝體”（assembloids），進(jìn)一步模擬真實(shí)情況下人類大腦發(fā)育、神經(jīng)元遷移等過程。例如，2019 年一篇發(fā)表在《細(xì)胞干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）期刊上的論文 [17] 將丘腦類器官與皮層類器官融合，以模擬丘腦-皮層之間的神經(jīng)元雙向投射過程。除了多個腦區(qū)組裝，也有研究 [18] 將腦類器官與肌肉組織等非神經(jīng)類器官組裝起來，觀察神經(jīng)對其他組織的支配作用，得到了與真實(shí)人體內(nèi)相似的結(jié)果。

與真實(shí)大腦的差異

實(shí)際上，腦類器官只有幾毫米寬，是一團(tuán)類似于大腦的細(xì)胞集群。它作為實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)出來的迷你模型，卻擁有其他大腦研究方式所不具備的優(yōu)勢。例如，當(dāng)將電極與腦類器官連接起來時，能觸發(fā)神經(jīng)元之間的信號傳遞，自發(fā)模仿真實(shí)大腦。

那么，腦類器官就是微縮版的真實(shí)大腦了嗎？實(shí)際情況并非如此，目前的腦類器官并不完全匹配真實(shí)大腦。

首先，腦類器官最顯著的缺陷是它們長到幾毫米之后就會停止生長，原因是沒有提供氧氣和營養(yǎng)的血管。不同于自然生物組織，腦類器官的生長依賴于滲透入培養(yǎng)皿內(nèi)的營養(yǎng)液，長到一定大小后，一旦營養(yǎng)不夠，生長就停止了，并且從中心部位細(xì)胞開始死亡，早在長到像真正大腦那樣之前就不幸夭折了。因此，各團(tuán)隊(duì)想方設(shè)法，或在腦類器官中生長出血管，或培養(yǎng)血管化類器官并將其與腦類器官融合，或人為在腦類器官中打開通道，讓更多營養(yǎng)液灌注入其中，產(chǎn)生更多成熟的神經(jīng)突觸 [20]。

其次，不同于真實(shí)大腦，腦類器官缺少來自周圍環(huán)境的感知輸入，而感知輸入是大腦回路發(fā)育不可或缺的關(guān)鍵之一。腦類器官沒有眼睛去看，沒有耳朵去聽，沒有鼻子去辨別氣味，更沒有嘴巴去品嘗味道。孤立于培養(yǎng)皿中的腦類器官，在沒有感知輸入的情況下，無法自主編碼經(jīng)驗(yàn)和信息。[21]

2020 年發(fā)表在《自然》期刊上的論文提出了一個相對克制的觀點(diǎn) [22]，表示目前廣泛使用的腦類器官模型尚無法復(fù)制真正大腦發(fā)育和組織的基本特征，更不用說模擬復(fù)雜腦部疾病和正常認(rèn)知所需的復(fù)雜腦回路。研究人員發(fā)現(xiàn)其背后的一個原因是，類器官細(xì)胞的“身份危機(jī)”：腦類器官細(xì)胞無法正常分化成獨(dú)特的細(xì)胞亞型，在類型完全不同的細(xì)胞中能夠發(fā)現(xiàn)各種基因“大雜燴”，讓發(fā)育程序陷入混亂。另一個原因則是實(shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)方式導(dǎo)致細(xì)胞“壓力山大”：所有腦類器官模型都表達(dá)了異常高水平的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)基因，導(dǎo)致細(xì)胞行為異常，生成異常蛋白，最終導(dǎo)致類器官細(xì)胞無法正常發(fā)育 [23, 24]。

真實(shí)大腦的發(fā)育過程好比交響樂，各種樂器同時演奏，在指揮的協(xié)調(diào)下相互配合，演繹出優(yōu)美和諧的復(fù)雜樂章。而腦類器官要達(dá)到這樣復(fù)雜的程度，類器官科學(xué)家們才剛剛邁出了第一步。

腦類器官會產(chǎn)生意識嗎？

盡管腦類器官距離真實(shí)大腦還很遙遠(yuǎn)，但這不妨礙科學(xué)家超前思索一個問題：“培養(yǎng)皿中的類大腦”會最終產(chǎn)生意識嗎？

根據(jù)目前的研究形勢，大多數(shù)腦類器官科學(xué)家都認(rèn)為腦類器官不會、也不能發(fā)展出意識形式。

首位培育出腦類器官的 Lancaster 認(rèn)為，目前的腦類器官仍然太原始，無法產(chǎn)生意識，它們?nèi)狈?chuàng)造復(fù)雜腦電圖模式所必須的解剖結(jié)構(gòu)。盡管腦類器官“在沒有輸入和輸出的情況下，其中的神經(jīng)元可能彼此交流溝通，但這并不一定意味著任何類似人類思想意識的狀態(tài)?！?strong>[25] 在 Lancaster 與大多數(shù)科研人員看來，讓死亡的豬腦“恢復(fù)活力”反而比腦類器官更有可能產(chǎn)生意識。

今年 6 月，加州大學(xué)圣芭芭拉分校的神經(jīng)科學(xué)家 Kenneth  Kosik 在《模式》（Patterns）期刊上發(fā)表了一篇觀點(diǎn)性文章 [26]，提出腦類器官研究最終有可能在實(shí)驗(yàn)室中創(chuàng)造出意識，但根據(jù)目前技術(shù)甚至不久將來的技術(shù)條件，這種可能性并不存在。

首先，正如前文所述，盡管腦類器官不容忽視的缺陷表明，它們尚不符合意識的任何操作性定義，科學(xué)家要克服這些缺陷仍有很多障礙需要克服。現(xiàn)在討論類器官會不會產(chǎn)生意識，仍為時尚早。

其次，對于“什么是意識”這問題，千百年來哲學(xué)家和科學(xué)家們都在不斷探索，理論五花八門，至今仍缺乏大家普遍認(rèn)可的定義。現(xiàn)代科學(xué)將意識劃入科學(xué)問題的范疇，從神經(jīng)機(jī)制的角度來解釋，可分為四類理論：高階理論（HOT），全局神經(jīng)工作空間理論（GNWT）、整合信息理論（IIT）以及再入和預(yù)處理理論。這些理論不僅圍繞大腦探討意識問題，還強(qiáng)調(diào)了主體身體與環(huán)境之間相互作用的重要性，影響著意識產(chǎn)生所要求的各種能力：表征、感官、感知等等。而腦類器官最明顯的特征之一，恰恰是它完全脫離身體，無論是運(yùn)動還是感知，沒有任何軀體經(jīng)驗(yàn)歷史。雖然已有實(shí)驗(yàn)表明腦類器官的神經(jīng)放電活動類似于大腦編碼經(jīng)驗(yàn)相關(guān)的模式，但仍然存在一個問題：一個能夠編碼經(jīng)驗(yàn)但沒有經(jīng)驗(yàn)歷史的框架（腦類器官）能否產(chǎn)生意識？沒有內(nèi)容，意識會存在嗎？

早在 2022 年，Kosik 在 Nautilus 雜志上發(fā)表的長文 [27] 就提出，腦類器官沒有意識的重要原因就是它們并不擁有核心性質(zhì) —— 抽象提取能力。意識需要抽象過程，而這一過程基于我們對感官世界的印象和運(yùn)動反饋之間的相關(guān)性。當(dāng)我們看到餐桌上的紅色蘋果，就會觸發(fā)如下過程：物體反射的光激活了視網(wǎng)膜中的光感受器，向大腦傳送了一個信號；信號中包含著豐富的關(guān)于物體顏色、大小和環(huán)境等信息。經(jīng)過世間多年生活經(jīng)驗(yàn)，與單詞“紅色”和“蘋果”這兩個概念對應(yīng)的放電模式已產(chǎn)生，最終我們“意識”到桌上放的是紅蘋果。而腦類器官的神經(jīng)放電活動卻不與任何現(xiàn)實(shí)中的東西相關(guān)聯(lián)。

當(dāng)然，也有科學(xué)家持肯定意見，英國蘇塞克斯大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)家 Anil Seth 在一次《自然》播客 [28] 中表示，自己并不排除腦類器官產(chǎn)生意識的可能性，隨著腦類器官的復(fù)雜性和與人類大腦相似性的不斷提升，即便結(jié)構(gòu)不完全等同于人腦，它們也完全有可能擁有意識體驗(yàn)。

盡管持否定觀點(diǎn)的科學(xué)家居多，但一些有趣的實(shí)驗(yàn)表明，產(chǎn)生意識的基本要素可能已經(jīng)逐漸顯現(xiàn)。

在加州大學(xué)圣地亞哥分校神經(jīng)科學(xué)家 Alysson Muotri 的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)，陳列著數(shù)百個培養(yǎng)皿 —— 里面漂浮著芝麻大小的腦類器官。他用各種不同尋常的方法來操控腦類器官，其中一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)成果引起了廣泛關(guān)注。2019 年，Moutri 團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞干細(xì)胞》上發(fā)表的論文 [29] 報告創(chuàng)造出能產(chǎn)生協(xié)調(diào)活動波的腦類器官，類似于早產(chǎn)兒腦中看到的活動腦波。這種全腦協(xié)調(diào)性電活動是大腦有意識的特征之一，因此團(tuán)隊(duì)認(rèn)為腦類器官基本上模擬了人類大腦初期的發(fā)育過程。然而，對于該結(jié)果也有質(zhì)疑，主要在于類似早產(chǎn)兒的腦電波并不意味著可以將腦類器官與嬰兒大腦劃等號。而且嬰兒的腦電波與成人不同，往往呈現(xiàn)出非常雜亂、無規(guī)律的波動。

同年，京都大學(xué)的坂口秀哉（Hideya Sakaguchi）團(tuán)隊(duì)在《干細(xì)胞報告》期刊上報告 [30]，成功將皮質(zhì)球體中單個神經(jīng)元之間的網(wǎng)絡(luò)活動和連接可視化。團(tuán)隊(duì)檢測到了鈣離子活動的動態(tài)變化，并發(fā)現(xiàn)了能夠自行組織成簇并與附近其他簇形成網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞之間的綜合活動。同步神經(jīng)活動的表現(xiàn)，可以作為各種相關(guān)大腦功能的基礎(chǔ)，包括記憶。研究發(fā)現(xiàn)的另一個重點(diǎn)是體外生長的神經(jīng)元會自發(fā)激發(fā)，這是神經(jīng)元在人腦中生長和建立新連接的方式之一。

繞不開的倫理問題

學(xué)界就意識問題各持己見，但科學(xué)家們也共同認(rèn)識到，創(chuàng)建意識系統(tǒng)要比定義容易得多。因此，腦類器官研究也正凸顯了一個盲點(diǎn)：科學(xué)家沒有商定一致的方法來定義和測量意識。

就連 Muotri 本人也承認(rèn)，他不知道使用哪種定義來判定一個類器官是否達(dá)到意識狀態(tài)。于是，對于腦類器官是否產(chǎn)生意識，也成為了科研人員個人的理論偏好，會影響個人的研究方法和目的。

所以，未雨綢繆。Anil Set 提出在尚沒有任何明確方法來評估類器官意識狀態(tài)之時，必須先發(fā)制人確定倫理框架。美國埃默里大學(xué)的神經(jīng)倫理學(xué)項(xiàng)目主任 Karen Rommelfanger 也贊同，認(rèn)為腦類器官與其他身體類器官研究的差異不僅涉及生物學(xué)方面，而且還包括倫理方面。意大利帕維亞大學(xué)的 Andrea Lavazza 認(rèn)為，在未來，類器官可能會表現(xiàn)出體驗(yàn)疼痛等基本感覺的能力，從而表現(xiàn)出感知能力，甚至是基本的意識形式。這要求我們考慮是否應(yīng)該賦予腦類器官道德地位，以及應(yīng)該引入哪些限制來規(guī)范研究 [31]。

參考資料

• [1] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jez.1400090305

• [2] https://www.360zhyx.com/home-research-index-rid-74706.shtml

• [3] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2184.1987.tb01309.x

• [4] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/9780470513637.ch4

• [5] https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1934590908001148

• [6] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jor.1100090504

• [7] https://www.science.org/doi/10.1126/science.284.5411.143

• [8] https://www.science.org/doi/10.1126/science.282.5391.1145

• [9] https://www.science.org/doi/10.1126/science.1151526

• [10] https://zh.wikipedia.org/wiki/%E8%AF%B1%E5%AF%BC%E6%80%A7%E5%A4%9A%E8%83%BD%E5%B9%B2%E7%BB%86%E8%83%9E

• [11] https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/ten.2006.12.1627

• [12] https://www.nature.com/articles/nature07935

• [13] https://www.science.org/content/article/sciences-top-10-breakthroughs-2013

• [14] https://m.thepaper.cn/baijiahao_20603927

• [15] https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(08)00455-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1934590908004554%3Fshowall%3Dtrue

• [16] https://www.nature.com/articles/nature12517

• [17] https://www.cell.com/cms/10.1016/j.stem.2018.12.015/attachment/3c78ab81-5238-4756-ace6-4b73fa2292d6/mmc1.pdf

• [18] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31534-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420315348%3Fshowall%3Dtrue

• [19] https://www.nature.com/articles/s41392-022-01024-9#citeas

• [20] http://www.news.cn/health/2023-02/03/c_1211724659.htm

• [21] https://www.livescience.com/health/neuroscience/we-can-t-answer-these-questions-neuroscientist-kenneth-kosik-on-whether-lab-grown-brains-will-achieve-consciousness

• [22] https://www.nature.com/articles/s41586-020-1962-0

• [23] https://www.ucsf.edu/news/2020/01/416526/not-brains-dish-cerebral-organoids-flunk-comparison-developing-nervous-system

• [24] https://theconversation.com/brain-organoids-help-neuroscientists-understand-brain-development-but-arent-perfect-matches-for-real-brains-130178#:~:text=Organoid%20cells%20also%20don't,not%20reflected%20in%20the%20organoids.

• [25] https://www.kepuchina.cn/more/202011/t20201117_2842435.shtml

• [26] https://www.cell.com/patterns/fulltext/S2666-3899(24)00136-3#%20

• [27] https://nautil.us/what-the-tiny-cluster-of-brain-cells-in-my-lab-are-telling-me-246650/

• [28] https://www.nature.com/articles/d41586-020-03033-6#MO0

• [29] https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30337-6

• [30] https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(19)30197-3

• [31] https://link.springer.com/article/10.1007/s40592-020-00116-y

本文來自微信公眾號：微信公眾號（ID：null），作者：小葉

廣告聲明：文內(nèi)含有的對外跳轉(zhuǎn)鏈接（包括不限于超鏈接、二維碼、口令等形式），用于傳遞更多信息，節(jié)省甄選時間，結(jié)果僅供參考，IT之家所有文章均包含本聲明。