剛剛，2024 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎出爐 ——
來自美國的維克托?安布羅斯（Victor Ambros）、加里?魯夫昆 (Gary Ruvkun) 獲此殊榮。
他們發(fā)現(xiàn)了 microRNA 的存在，并揭示其在基因調(diào)控中的重要作用。
要知道，深入研究 microRNA 在諸多嚴重疾病（如癌癥、糖尿病、自身免疫疾病等）中的作用機制，科學(xué)家們可以找到更多新靶點、開發(fā)出更多新的診斷工具和治療方法。
諾貝爾獎委員會表示：
他們的發(fā)現(xiàn)揭示了基因調(diào)控的一個全新維度。microRNA 對于包括人類在內(nèi)的生物體至關(guān)重要。
他們將共享 1100 萬瑞典克朗獎金（約合 744 萬元人民幣）。
值得一提的是，兩人博士后期間都師從另一位諾獎得主霍華德?羅伯特?霍維茨（Howard Robert Horvitz）。
二人也曾經(jīng)于 2008 年共同獲得拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎，獲獎原因正是對 microRNA 的發(fā)現(xiàn)。拉斯克獎再次應(yīng)驗了大眾口中“諾獎風(fēng)向標(biāo)”。
意外發(fā)現(xiàn)基因調(diào)控更隱秘機制
人類染色體中存儲的信息可以類比為身體所有細胞的指導(dǎo)手冊。每個細胞都含有相同的染色體，因此每個細胞都包含完全相同的一組基因和完全相同的一組指令。
然而，不同類型的細胞，如肌肉細胞和神經(jīng)細胞，具有非常不同的特征。這些差異是如何產(chǎn)生的？
答案在于基因調(diào)控，它允許每個細胞只選擇相關(guān)的指令。這確保了在每種細胞類型中只有正確的基因是活躍的。
microRNA 在基因調(diào)控中起關(guān)鍵作用。
遺傳信息從 DNA 流向信使 RNA（mRNA），這個過程被稱為轉(zhuǎn)錄，然后再被翻譯成蛋白質(zhì)。
從 20 世紀(jì)中葉以來，一些最基礎(chǔ)的科學(xué)發(fā)現(xiàn)已經(jīng)解釋了這些過程是如何工作的。人類的器官和組織由許多不同類型的細胞組成，所有這些細胞中的 DNA 都存儲了相同的遺傳信息。
但是為什么不同的細胞表達出不同的蛋白質(zhì)？
答案在于精確調(diào)控基因活性，以便在每種特定的細胞類型中只有正確的基因是活躍的。如果基因調(diào)控出現(xiàn)問題，就會導(dǎo)致癌癥、糖尿病、自身免疫性疾病等嚴重疾病。
20 世紀(jì) 60 年代，學(xué)界發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子的特定蛋白質(zhì)可以結(jié)合到 DNA 的特定區(qū)域，并通過決定產(chǎn)生哪些 mRNA 來控制遺傳信息的流動。之后人們已經(jīng)鑒定出數(shù)千個轉(zhuǎn)錄因子。這一度被認為是基因調(diào)控的主要機制。
直到 1993 年，維克托?安布羅斯等人在秀麗隱桿線蟲中意外發(fā)現(xiàn)了 microRNA（簡稱 miRNA）的存在。
這是一種非寄生性線蟲，身體透明，長度約 1 毫米。但是它身體中包含很多大型復(fù)雜動物也有的細胞類型，比如神經(jīng)細胞、肌肉細胞，因此它成為研究多細胞生物如何發(fā)育的重要模型。
安布羅斯團隊本來是想研究秀麗隱桿線蟲發(fā)育過程中 lin-4 基因的作用。
最初他們以為 lin-4 基因會編碼一種調(diào)控蛋白，但實驗結(jié)果卻表明，lin-4 基因產(chǎn)物是一種小 RNA 分子，這與當(dāng)時的認知相違背。
而且來自 lin-4 的小 RNA 分子還會抑制基因 lin-14。
但這背后的機制又是怎樣的？
另一邊，師出同門的魯夫昆也在研究秀麗隱桿線蟲 lin-14 的基因調(diào)控。他發(fā)現(xiàn)不是 lin-4 抑制 lin-14 的 mRNA 產(chǎn)生，調(diào)控似乎發(fā)生在基因表達的后期階段，是通過抑制蛋白質(zhì)產(chǎn)生實現(xiàn)的。
實驗還揭示了 lin-14 mRNA 中對抑制作用起到至關(guān)作用的一個片段。
兩個研究團隊比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)，lin-4 中發(fā)現(xiàn)的小 RNA 序列與 lin-14 mRNA 中的關(guān)鍵片段序列互補。這表明，這個小 RNA 分子，直接調(diào)控 lin-14 蛋白。
1993 年，這兩項研究在 Cell 上先后發(fā)表。
不過當(dāng)時它們并未引發(fā)學(xué)界的過多重視。因為大家認為這種現(xiàn)象或許只是秀麗隱桿線蟲所特有的，與人類以及其他高級動物無關(guān)。
2000 年，魯夫昆團隊發(fā)現(xiàn)了另一個 miRNA 分子 let-7，它也在秀麗隱桿線蟲中起到重要的基因調(diào)控作用。要知道，let-7 基因在高級動物中普遍存在，包括人類。
這引發(fā)了學(xué)界震動，風(fēng)向就此改變，科學(xué)家們開始在各種生物體中尋找和研究更多的 miRNA 分子。
隨后幾年，就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾百種不同的 miRNA。截至目前，已知人類就有超過 1000 種不同的 miRNA。
師出名門但不被哈佛青睞
維克托?安布羅斯（Victor Ambros）是美國發(fā)育生物學(xué)家，1953 年出生于美國新罕布什爾州的漢諾威（Hanover）。
1975 年，他獲得了 MIT 生物學(xué)學(xué)士學(xué)位，同年，戴維?巴爾的摩（David Baltimore）獲得了當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，原因是發(fā)現(xiàn)并分離了逆轉(zhuǎn)錄酶，進而發(fā)現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)錄病毒。
之后，安布羅斯成為了巴爾的摩的博士生，僅用 4 年時間就取得了博士學(xué)位，并繼續(xù)在 MIT 從事博士后研究。
安布羅斯博士后期間的導(dǎo)師 —— 霍華德?羅伯特?霍維茨（Howard Robert Horvitz），后來也同樣成為了諾獎得主。
霍維茨因發(fā)現(xiàn)器官發(fā)育和細胞程序性細胞死亡的遺傳調(diào)控機理于 2002 年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，安布羅斯是他帶的第一名博士后。
值得一提的是，羅伯特?霍維茨出生于 1947 年，只比安布羅斯大 6 歲。
1985 年，完成博士后研究的安布羅斯，到哈佛大學(xué)擔(dān)任助理教授。
但這位由兩名諾獎得主先后帶出來的高材生并未獲得哈佛的青睞，導(dǎo)致他沒能轉(zhuǎn)為終身教職，于 1992 年轉(zhuǎn)到了達特茅斯醫(yī)學(xué)院。
就在一年后的 1993 年，安布羅斯和他哈佛期間同事的一項研究在 Cell 雜志上發(fā)表。
具體來說，他們意外地發(fā)現(xiàn)，對線蟲成長至關(guān)重要的 lin-4 基因并不編碼調(diào)節(jié)蛋白，而是產(chǎn)生了一些長度為 22 和 61 個核苷酸的小 RNA 分子。
而 lin-4 產(chǎn)生的這種小 RNA 分子，正是第一個已知的 microRNA。
2007 年，安布羅斯當(dāng)選為美國國家科學(xué)院院士；2008 年他與魯夫昆共同獲得了拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎，獲獎原因正是對 microRNA 的發(fā)現(xiàn)。
目前，安布羅斯正在馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院，擔(dān)任分子醫(yī)學(xué)項目的西爾弗曼自然科學(xué)教授。
加里?魯夫昆（Gary Ruvkun）則是美國馬薩諸塞州總醫(yī)院的分子生物學(xué)家，同時也是哈佛醫(yī)學(xué)院的遺傳學(xué)教授。
魯夫昆 1952 年出生于加州的伯克利，本科的學(xué)業(yè)也是在加州大學(xué)伯克利分校（UCB）完成的。博士期間，魯夫昆在哈佛大學(xué)的 Frederick M. Ausubel 實驗室進行了有關(guān)細菌固氮基因的研究。
讀完博士后，魯夫昆和安布羅斯一樣選擇了從事博士后研究，其間他的導(dǎo)師有兩位。
其中一位正是安布羅斯的博士后導(dǎo)師、MIT 教授羅伯特?霍維茨。
另一位，是時任哈佛大學(xué)教授的 1980 年諾貝爾化學(xué)獎得主沃特?吉爾伯特（Walter Gilbert），他的獲獎原因是發(fā)展了測定 DNA 序列的方法。
回到魯夫昆本人，在安布羅夫發(fā)表 Cell 文章的同一期，他的一項研究也獲得了刊載，內(nèi)容同樣與 lin-4 有關(guān)。
后來，魯夫昆揭開了 lin-4 背后的更多細節(jié)，發(fā)現(xiàn)其對目標(biāo)的翻譯進行的調(diào)控，是通過與目標(biāo)信使 RNA 不完全堿基配對實現(xiàn)的。
2000 年，魯夫昆又在秀麗隱桿線蟲中發(fā)現(xiàn)了第二個 microRNA——let-7，當(dāng)年晚些時候，魯夫昆又發(fā)現(xiàn)了 microRNA 調(diào)控，對其他動物（包括人類）同樣具有普遍性。
相關(guān)的兩篇論文，分別在 Cell 子刊和 Nature 上發(fā)表。
此后，魯夫昆的實驗室陸續(xù)鑒定了更多的 microRNA，包括來自哺乳動物神經(jīng)元的 microRNA。
2007 年，魯夫昆又發(fā)現(xiàn)了與 miRNA 相互作用以發(fā)揮其基因調(diào)控功能的蛋白質(zhì)輔助因子。
2008 年，在安布羅夫當(dāng)選美國國家科學(xué)院院士 1 年后，魯夫昆也成功當(dāng)選，同年兩人共同獲得了具有“諾獎風(fēng)向標(biāo)”之稱的拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎。
值得一提的是，兩位學(xué)者門下也有諸多中國弟子。
據(jù)《知識分子》，北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所研究員劉穎曾在加里?魯夫昆實驗室從事博士后研究。
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授光壽紅從事秀麗線蟲研究十幾年，當(dāng)中見過安布羅斯和魯夫昆很多次，也多次得到他們的指點和幫助。算輩分還是魯夫昆的徒孫。
參考鏈接：
[1]https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/
[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Victor_Ambros
[3]https://en.wikipedia.org/wiki/Gary_Ruvkun
本文來自微信公眾號：量子位（ID：QbitAI），作者：明敏、克雷西，原標(biāo)題《哈佛混不下去的學(xué)者，32 年后拿下諾獎：發(fā)現(xiàn) miRNA》
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