精子和卵子結(jié)合第一瞬間，會發(fā)生什么？AlphaFold 竟揭曉了答案。它成功預(yù)測出，三種精子蛋白質(zhì)相互作用的復(fù)合物，成為生命孕育的關(guān)鍵所在。
在探索生命未知領(lǐng)域，諾獎級 AI——AlphaFold 再次獲勝！這次，它竟揭秘了精子和卵子在分子層面上，「巧遇」的親密細(xì)節(jié)。
精子和卵子的結(jié)合，意味著一個新生命的開始。但它們之間究竟發(fā)生了什么，仍是一個難以破解的分子之謎。
今天，Cell 最新研究表明 —— 三種精子蛋白質(zhì)相互作用，是精子和卵子結(jié)合的關(guān)鍵。來自分子生物研究所 IMP、維也納醫(yī)科大學(xué)等多家機(jī)構(gòu)研究人員聯(lián)手，借助 AlphaFold 預(yù)測出這三種蛋白質(zhì)。
它們可以稱之為，生殖細(xì)胞（即配子）之間的「紅娘」。
也就是說，沒有這三種蛋白質(zhì)，從斑馬魚到哺乳動物等廣泛的動物中，有性生殖可能會陷入困境。
研究中，作者提出了一個有趣的模型，即在脊椎動物中，一個保守的「精子復(fù)合物」（conserved sperm complex）通過不同的卵子因子連接精子和卵子。
他們選擇「斑馬魚」作為模型生物，將已知的受精因子與 1,400 個睪丸蛋白進(jìn)行對比篩選。
通過篩選 AlphaFold 預(yù)測出，一個由 Izumo1、Spaca6，以及一個新的相關(guān)因子 Tmem81（此前受精研究中未被表征）組成了化合物。
研究人員證明了以上三種因子，在斑馬魚中相互作用，而且人類的同源蛋白在體外也表現(xiàn)出類似的相互作用。
羅馬大學(xué)托爾維加塔分校生殖生物學(xué)家 Enrica Bianchi 說道，「這一發(fā)現(xiàn)顛覆了已有的觀念 —— 認(rèn)為僅需卵子和精子上各一種蛋白質(zhì)就，足以確保受精」。
這已經(jīng)不是簡單的「一把鑰匙配一把鎖」的舊概念了。情況比我們想象的要復(fù)雜得多。
精子卵子神秘的結(jié)合
以往，科學(xué)家們在哺乳動物精子中，發(fā)現(xiàn)了四種蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)也存在于魚類精子中，是受精必備要素。
但沒人知道，這些蛋白質(zhì)是否會「組團(tuán)」進(jìn)入卵子，以及如何實(shí)現(xiàn)的。
而精子和卵子的結(jié)合，往往會涉及到存在于油膩細(xì)胞膜中的蛋白質(zhì)。
但這些蛋白質(zhì)，難以使用標(biāo)準(zhǔn)化方法研究，而且它們之間相互作用通常是微弱、短暫的。
另一方面，從實(shí)驗(yàn)中經(jīng)常受試的動物，比如小鼠中獲取足夠卵子精子樣本，進(jìn)行大規(guī)模的試驗(yàn)也很困難。
早期研究中，生殖生物學(xué)家常常會選擇海洋的無脊椎動物（如海膽），是因?yàn)樗鼈兡軌蛟谒嗅尫糯罅康穆炎雍途印?/p>
而對于脊椎動物來說，研究它們的受精過程仍是一個棘手的課題。
為了解決樣本不足難題，維也納分子病理學(xué)研究所團(tuán)隊，開始將研究焦點(diǎn)轉(zhuǎn)向「斑馬魚」。
這是一種同樣將卵子和精子釋放到水中的「脊椎動物」。
此外，為了解決實(shí)驗(yàn)室處理膜蛋白（membrane proteins）的困難，研究人員巧妙的運(yùn)用了 AlphaFold 來預(yù)測蛋白質(zhì)之間的相互作用。
不久前，AlphaFold 背后領(lǐng)頭人 Demis Hassabis 和 John Jumper 拿下了 2024 年諾貝爾化學(xué)獎。
這進(jìn)一步證明了，AI 蛋白預(yù)測工具在生命科學(xué)研究中的重要價值。
三位一體，而非二元組合
有了 AlphaFold，研究團(tuán)隊便可以將哺乳動物、魚類共有的四種精子蛋白質(zhì)，與斑馬魚睪丸細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的約 1400 種蛋白質(zhì)庫進(jìn)行比較，以尋找潛在的卵子。
對于 AlphaFold 來說，確實(shí)是一個不小的挑戰(zhàn)。整整運(yùn)行了 2-3 周，在此期間壟斷了維也納分子病理學(xué)研究所的計算資源。
最終，AlphaFold 預(yù)測出，三種蛋白質(zhì)共同形成一個復(fù)合物。
其中，兩種蛋白質(zhì)是已知的（Izumo1、Spaca6），而且對生育能力非常重要。
實(shí)驗(yàn)證實(shí)，若是缺少第三種 Tmem81 蛋白質(zhì)，雄性斑馬魚是不育的。
同樣，它對老鼠的生育能力，也是至關(guān)重要。
而且，這三種精子蛋白質(zhì)，確實(shí)在相互作用，如下圖所示。
此外，研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，在斑馬魚中，三種蛋白質(zhì)形成了一個特定的結(jié)合位點(diǎn)，允許卵子蛋白質(zhì)與之結(jié)合，從而提供了兩個生殖細(xì)胞相互識別的分子機(jī)制。
而且，這三種精子蛋白質(zhì)在人類孕育中，也作為一個 unit 發(fā)揮作用。
論文合著者之一 Andreas Blaha 表示，這就像是一種分子之間的對話，仿佛在說「嘿，精子，你找到了一個卵子」，「嘿，卵子，你找到了一個精子」。
但這個保守精子復(fù)合物，在受精過程中做什么？
AlphaFold 對此的預(yù)測是，斑馬魚的三聚體（trimer）與卵子因子 Bouncer 相互作用。
研究人員同樣證實(shí)了 AI 預(yù)測的可靠性，還發(fā)現(xiàn)了「復(fù)合物的形成是 Bouncer 結(jié)合所必需的」。
全新卵分子，也能結(jié)合三位蛋白質(zhì)
早期研究中，還在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)了一種卵分子，能夠與以上三種蛋白質(zhì)中的一種結(jié)合。
然而，奇怪的是，哺乳動物的卵分子，不是 Bouncer，而是一種無關(guān)的蛋白質(zhì)，名為 JUNO。
因此，在哺乳動物中，IZUMO1 與 JUNO 相互作用，而 JUNO 在進(jìn)化上和結(jié)構(gòu)上與 Bouncer 無關(guān)。
這意味著，在歷史某個地方，動物進(jìn)化出了不同的卵蛋白質(zhì)，來與精子蛋白質(zhì)結(jié)合。
對此，研究人員表示奇怪，鎖（卵子）都變了，為什么鑰匙（精子）依舊保持不變。
這或許是他們下一步探索的方向之一。
揭秘生命機(jī)制，AlphaFold 再立大功
約克大學(xué) Wright 指出，這些發(fā)現(xiàn)未來可能會為。不孕不育患者的篩查提供新的方向。
通過檢測這個蛋白質(zhì)復(fù)合物的功能，醫(yī)生可能能夠確定某些不孕不育問題是否源于這一機(jī)制的異常。
他還補(bǔ)充道，新研究再次證明了 AlphaFold 在研究受精過程中的重要作用。
實(shí)驗(yàn)中，研究人員會遇到種種限制。
AlphaFold 的存在，讓這些基于 AI 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測和相互作用模型的研究，可能在未來生物學(xué)研究中，扮演著越來越重要的角色。
這不僅僅是對生殖生物學(xué)的貢獻(xiàn)，更是證明了 AI 如何推動生命科學(xué)研究的絕佳案例！
參考資料：
https://x.com/deneke_v/status/1846939581020577859
https://x.com/PauliGroup/status/1846961397319475578
https://www.nature.com/articles/d41586-024-03319-z
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01093-6
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