IT之家 12 月 6 日消息，細(xì)胞衰老與人體的胚胎發(fā)育、損傷再生、癌癥和衰老等生理病理過程緊密關(guān)聯(lián)。不過，同樣是“年邁”的細(xì)胞，卻有好有壞，有些在體內(nèi)作亂，有些則默默守護(hù)健康（如腫瘤抑制、胚胎發(fā)育、傷口愈合、毛發(fā)生長、促進(jìn)肺再生等）。
但是，人類對于該如何精準(zhǔn)識別衰老細(xì)胞中的“好細(xì)胞”與“壞細(xì)胞”卻十分頭疼。要知道，人體內(nèi)約有 30 萬億個細(xì)胞，超過 400 種細(xì)胞類型。在這么多的細(xì)胞中“追兇”好比大海撈針，因此醫(yī)生只能清除所有衰老細(xì)胞。
中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）周斌研究團(tuán)隊通過開發(fā)體內(nèi)細(xì)胞衰老的譜系示蹤及功能研究技術(shù)，系統(tǒng)探討了肝臟損傷和修復(fù)過程中不同細(xì)胞類型衰老細(xì)胞的命運軌跡與特定作用。相關(guān)成果已發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（IT之家附 DOI:10.1016/j.cell.2024.09.021）。
2016 年，還在分子細(xì)胞卓越中心讀研的趙歡，在導(dǎo)師周斌研究員的指導(dǎo)下，圍繞細(xì)胞衰老的命運軌跡和特定功能展開研究。這項由周斌團(tuán)隊以及江南大學(xué)、上海實驗動物研究中心等單位共同完成的研究，直到最近發(fā)表于《細(xì)胞》，最終為這段科研旅程畫上一個較為圓滿的“句號”。
該研究基于雙同源重組酶系統(tǒng)建立了體內(nèi)細(xì)胞衰老的譜系示蹤及功能研究技術(shù)，系統(tǒng)探討了肝臟損傷和修復(fù)過程中不同細(xì)胞類型衰老細(xì)胞的命運軌跡及其特定作用。
細(xì)胞衰老這一概念最初由 Leonard Hayflick 及其同事于 1961 年提出，其在胚胎發(fā)育、癌癥、衰老和其他多種疾病等生理病理過程中發(fā)揮著重要作用。細(xì)胞衰老具有多種特征，包括細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制蛋白（如?p16Ink4a、p21CIP1）的表達(dá)、衰老相關(guān)-β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）活性升高，以及衰老相關(guān)分泌表型（SASP，包括一系列趨化因子、白細(xì)胞介素、生長因子或組織重塑蛋白酶等）的顯現(xiàn)。精準(zhǔn)靶向體內(nèi)的衰老細(xì)胞對于揭示其在衰老和各種病理狀況中的機(jī)理作用至關(guān)重要。
在研究過程中，團(tuán)隊首先構(gòu)建了一種熒光報告基因小鼠品系 p16-tdT，通過檢測不同年齡段各器官中 tdT 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn) tdT + 細(xì)胞在不同器官中的類型多樣且比例隨著年齡的增長顯著增加。同時，這些 tdT + 細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的 SA-β-Gal 活性、更低的增殖能力及高表達(dá) SASP 因子等，進(jìn)一步驗證了 p16Ink4a+ 細(xì)胞的細(xì)胞衰老表型。
研究發(fā)現(xiàn)，肝損傷后的衰老細(xì)胞主要涉及“壞細(xì)胞”巨噬細(xì)胞和“好細(xì)胞”內(nèi)皮細(xì)胞，占比分別達(dá) 40% 和 30%。那么它們又是如何運作的呢？
團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，衰老的巨噬細(xì)胞在肝臟受損時激增，在損傷后通過分泌炎癥因子促進(jìn)肝纖維化；衰老的內(nèi)皮細(xì)胞在肝臟受損后雖也顯老態(tài)，卻仍然發(fā)揮重要作用，扼制損傷和纖維化。也就是說，清除巨噬細(xì)胞可以扼制肝纖維化。
IT之家注：肝纖維化是成纖維細(xì)胞活化的結(jié)果，其特點是成纖維細(xì)胞增殖增加和細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積。細(xì)胞衰老與肝纖維化有相關(guān)性，但在如此復(fù)雜的病理生理背景下，衰老細(xì)胞的細(xì)胞動態(tài)和具體作用機(jī)制仍不清楚。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，清除巨噬細(xì)胞扼制肝纖維化背后的機(jī)制可能是改變了肝臟的免疫微環(huán)境，包括增強(qiáng) T 淋巴細(xì)胞活化等。反之，內(nèi)皮細(xì)胞被清除后，肝組織向促纖維化環(huán)境轉(zhuǎn)變，成纖維細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)。
此外，研究人員還可以實現(xiàn)對特定類型的細(xì)胞進(jìn)行遺傳操作，比如基因敲除或過表達(dá)，或者細(xì)胞清除等。在此基礎(chǔ)上，研究人員還實現(xiàn)了對體內(nèi)衰老內(nèi)皮細(xì)胞重編程，發(fā)現(xiàn)這群衰老細(xì)胞“煥發(fā)新生”后可以顯著減輕肝臟纖維化程度。中國科學(xué)院官方指出，這一研究工作不僅為肝臟疾病的臨床治療提供新的研究方向和理論依據(jù)，也為細(xì)胞衰老領(lǐng)域和再生醫(yī)學(xué)研究提供了新的技術(shù)路徑與方法。
趙歡表示，除了肝臟，他們研究比較多的還有心臟和肺臟等重要器官，“我們實驗室還在開發(fā)鄰近細(xì)胞的遺傳操作技術(shù)，研究衰老細(xì)胞的微環(huán)境，比如它跟它周圍的鄰居細(xì)胞是怎么相互作用的；然后去調(diào)控這些衰老細(xì)胞或微環(huán)境細(xì)胞，以促進(jìn)損傷修復(fù)和組織再生”。
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